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1、抗生素头孢拉定的制备工艺及应用摘要: 了解头孢拉定的概念、理化性质、合成路线、生产工艺及应用，获得较全面的知识，来阐述头孢拉定是一种常用并且较安全的一种抗生素，通过两种常用的制备工艺生产进行对比，知道明白其中的优缺点，那种方法更为简洁，产率高，实用性大。关键词：头孢拉定 ， 抗生素，合成 ，应用前言 ：头孢拉定（Cephradine ）又称环巳烯氨头孢菌素、环巳烯甘氨酰头孢菌素、头孢菌素等。商品名为也成先锋，化学名为（6R,7R）7(2R)氨基2（1，4环已二烯1基）乙酰氨基3甲基氧代5硫杂1氮杂二环4.2.0辛2烯2羧酸，其分子式为：C16H19N3O4S，分子349.40 ， 分子结构图如
2、下：且 1972 年由美国施贵宝公司创制，1977 年投放市场，前景可观。头孢拉定为半合成头孢菌素中的中药品种，属于第一代头孢菌素，当前已成为国际市场上生产量最大，销售额最高，品种开发最多的一种抗生素，其产量和销售额均是国际抗生素市场的 80%。1998 年国内十大医院用药市场排名统计调查表明，头孢拉定名列第三。头孢拉定对胃酸稳定，既可口服又可注射，先临床广泛应用于治疗金葡萄（如支气管炎、肺炎、肾盂肾炎） 、溶血性链球菌、肺炎球菌、沙门氏菌（包括伤寒杆菌） 、奇异弯形杆菌及脑膜炎双球菌引起的各种感染，并且得到了满意结果 【1】 。头孢拉定具有广谱的抗菌抗菌性能及口服易吸收、蛋白结合率低、过敏反
3、应率低、毒性小、耐酶、耐酸，对 -内酰胺酶较稳定以及良好的药代动力学性能等优点，成为目前最常用的抗生素之一。头孢拉定在治疗和预防敏感菌所致的呼吸道感染、生殖泌尿系感染、软组织感染等具有较高疗效，为国家基本药物品种 【2】 。我国开发头孢拉定始于八十年代末，九十年代初，起步较晚，市场上头孢拉定仍需要大量进口，当务之急是研制开发头孢拉定这一新品种。因此，头孢拉定制备工艺的研究不仅具有社会效益，还具有重要的经济价值 【3】 。本品为第一代头孢菌素 【4】 ，对不产青霉素酶和产青霉素酶金葡菌、凝固酶阴性 葡萄球菌 、A 组溶血性链球菌 、肺炎链球菌和草绿色链球菌 等革兰阳性球菌的部分菌株具良好抗菌作用
4、。厌氧革兰阳性菌对本品多敏感， 脆弱拟杆菌 对本品呈现耐药。耐甲氧西林葡萄球菌属、肠球菌属对本品耐药。本品对革兰阳性菌与革兰阴性菌的作用与头孢氨苄相似。本品对淋球菌有一定作用，对产酶淋球菌 也具活性；对流感 嗜血杆菌 的活性较差。国外有较多合成头孢拉定的报道，头孢拉定的合成方法有酶法和化学合成法。工业生产通常采用化学合成法。目前国内多用化学法的混酐法生产工艺。酶法合成头孢拉定是使用青霉素酰基转移酶催化反应，具有污染小、操作简单、反应条件温和等优点。但酶催化不仅价格昂贵，且催化性能易受 PH 值、湿度、离子强度等影响，同时在反应过程中还存在产物、副产物对产物的抑制，目前，酶法不适应于头孢拉定工业
5、化生产。文献报道化学合成法均已 7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA）为起始原料，经成盐或酯化后，与双氢苯甘氨酸经保护后的中间体进行缩合，经水解结晶得到头孢拉定。化学合成法需要使用有机溶剂且体系无水，反应条件严格控制。另一方面，双氢苯甘氨酸需与五氯化磷制备成酰氯，在与活性基团被保护的 7-ADCA 进行缩合。然而现有的合成方法在 7-ADCA 进行 C4-位羧基和 C7-位氨基保护以及制备活性双氢苯甘氨酸时，使用的保护剂反应液进入水解液，将影响头孢拉定的晶型及产品的稳定性。1. 头孢拉定的制备与合成工艺1.1 头孢菌素的发展概况：1.1.1 国际、国内 7-ADCA 的生产情况 7-ADC
6、A 是一种重要的头孢类抗菌素半合成的中间体，在医药工业上用于合成头孢氨苄、头孢拉定和头孢羟氨苄等药物，这些药物都是市场用量较大的抗生素。由于这些药物的用量越来越大，而国内 7-ADCA 的合成技术尚不十分成熟，产量还很低，在产量和质量上无法满足国内的市场需求。 据了解，现在生产头孢氨苄的企业有华北制药(相关,行情)集团、山东新华制药(相关,行情)集团、东北制药厂、哈尔滨制药厂、上海第四制药厂、广东制药厂、江西景明制药集团；生产头孢拉定的企业有山东新华制药集团、上海第四制药厂；生产头孢羟氨苄的企业有山东新华制药集团、石家庄第一制药厂、上海第四制药厂、广东制药厂。估计全年 7-ADCA 的总需求量
7、在 550t 左右，我国仅有河南、广东、浙江、黑龙江几个厂家生产 7-ADCA，总产量约 200t/a，而进口的数量比这要大得多。因此，7-ADCA 的生产和应用存在很大的发展空间。 1.1.2 国际、国内头孢菌素及 7-ACA 的生产情况 全世界头孢菌素市场仍由早先开发的几家公司所控制，奥地利的Biochemie 和意大利的 Antibioticos 是目前头孢菌素的主要生产公司，供应 7-ACA 世界需要量的 1/2 以上。7-ACA 的产量决定于头孢菌素 C 的产量，80 年代世界头孢菌素的年增长速度为 30%，7-ACA 的年均增长速度为 25%。进入90 年代后，7-ACA 与头孢菌
8、素原料药的年均增长速度保持在 10%左右，预计这种速度可保持到到 2005 年左右。7-ACA 与头孢菌素原料药的产量也将从目前的 2000 吨左右上升到 3100 吨。 据估计，1999 年 7-ACA 的国内需求量在 500 吨左右，国内原料药的的产量远不能满足制剂生产的需要，市场缺口在 50%以上，头孢呋辛脂、头孢他美脂、头孢地嗪等原料药的生产国内还是空白。Griffith 等采用投加晶种的控制结晶法控制头孢拉定的结晶过程。1.1.3 全球头孢菌素类抗生素原料药及其制剂的生产现状及发展趋势 -内酰胺类抗生素是临床使用最多、应用最广、品种最全、疗效最好和评价最高的一类抗生素，在抗感染药品中
9、占据重要地位。从 1986 年至 1992 年间，世界销售额从 73.8 亿美元增加到 144.4 亿美元，年均增幅 10.63%，占全球抗生素总销售的 58.7%至 78.3%。其中青霉素系列产品销售约占 30%；头孢菌素系列产品约占 70%。年均增幅分别为 9.65%和 15.4%。但 1995 年以后，无论是青霉素类还是头孢类销售均呈不同程度下跌，青霉素类 1996 年至 1999 年年均降幅为 3.47%；头孢类年均降低 13.78%，市场竞争激烈，价格猛跌，市场销售萎缩。 我国目前销售的头孢菌素以第一代为主。与老产品青霉素市场需求相比，头孢菌素类市况较好。从 1999 年全国十大城市
10、典型医院的用药金额看，头孢菌素仍占抗感染药的首位，年销售额为 98086 万元，较 1996 年增长 24.9%，占抗生素用药额的 69%，在用药排序前 50 位的药品中，头孢菌素有 17 种。1999 年十大城市典型医院全部药品购入总额约 174407.5 万元，同比增长 22.01%，用药总额平均增长 23.36%，头孢类提升 21.4%，排在前 50 位药品中头孢菌素有12 个。 国内头孢菌素市场，从品种上看多为进口药品所占领，国产品种在目前市场上占有一定份额的只有头孢氢苄、头孢唑啉、头孢拉定等少数品种。1999 年国产头孢菌素只有 11 个品种，产量约 600 吨。占同期全球总产量 1
11、3000 吨的4.63%。 1.2 合成方法一 【5】把苯甘氨酸在液氨及供质子溶剂水或酵中用金属钠或锂还原或电解还原成1，4-环已二烯甘氨酸，再讲之制成混合酸酐或酰盐酸盐或活性酯后和活性基团被保护的 7-ADCA 进行缩合反应，制成头孢拉定。其中：一条适合工业化生产的头孢拉定合成路线，即将苯甘氨酸在液氨水溶液中，用金属钠还原成 1，4-环已二烯，随后将其在乙酸乙酯中通入 HCL 气体成盐酸盐，再将其与 PCL5 反应，生成 1，4-环已二烯酰氯盐酸盐，最后将酰氨盐酸盐与硅酯化的 7-ADCA，经水解、中和、制精获得。首先是 7-ADCA 四甲基胍盐的合成，之后是混合甘酸的制备，最后将 7-AD
12、CA 四甲基胍盐溶液迅速转移到甘酸中，合成头孢拉定。反映步骤如下：1.3 合成方法二 【5】以 7-ADCA 为原料，经与双氢苯甘氨酸缩合，得到头孢拉定。7-ADCA 与侧链缩合前，其 C4-位羧基和 C7-位氨基必须先保护，保护方法，一般有两种，一是用有机碱（四甲基胍（TMG）等）与 7-ADCA 反应形成可溶盐；二是硅烷类试剂与 7-ADCA 反应，形成硅酯化的 7-ADCA，硅试剂例如有双（三甲基）硅脲（BSU）、六甲基二硅胺（HMDS）、三甲基氯硅烷（TMCS）等。其中，BSU 活性较强，价格较贵，TMC 活性最差，价格便宜。经过综合考虑，选用活性和价格便宜的 HMDS 作为硅试剂保护
13、剂，HMDS 与 7-ADCA 反应副产物仅有氨气产生，副产物易于除掉从而使产品纯度好，但 HMDS 反应活性不够强，我们则加入催化剂糖精使 HMDS 硅酯化活性大大增强。硅酯化的 7-ADCA 在与侧链酸酐缩合，然后水解，脱去保护基，得到头孢拉定。反映步骤如下:1.4 结果与讨论第一种合成方法经过头孢拉定合成工艺可看出，制备混合酸酐时，为保证7-ADCA 酸化进行完全，双氢苯甘氨酸邓氏盐在反应物配比中是过量的。其绝大部分生成混合酸酐后成盐的 7-ADCA 缩合反应生成头孢拉定，而过量的双氢苯甘氨酸邓氏盐甘氨酸邓钠盐则生成了 D-2-(1,4 环已二烯)甘氨酸。原始工艺为提高头孢拉定的结晶率，
14、再结晶母液中加入乙睛等水溶性有机溶剂，精制过程中，又加入了水溶性有机溶剂丙酮。乙睛、丙酮大大降低了 D-2-（1,4-环已二烯）甘氨酸和某些杂质再结晶母液中溶解度。第二种合成方法通过髙沸点溶剂甲苯利于 HMDS 与 7-ADCA 的硅酯化反应，催化剂糖精促使硅酯化反应的进行。温度太高，硅酯化反应虽然进行彻底，但是反应溶液也较深，在一定的温度内，同时加入糖精作催化剂，这样，反映不仅彻底，副产物少，反应液色泽也浅。HMDS 与 7-ADCA 硅酯化反应时，需不断通入氮气，一是可以保证反应后产生的副产物氨气不断排走，使 7-ADCA 硅酯化反应彻底迅速，产品色泽浅，收率高。通过以上两种方法的对比，可
15、以看出二者的优缺点。第一种合成方法明显影响了头孢拉定成品的比旋度和澄清度。同时，头孢拉定的颜色和稳定性也较差。发现结晶母液中乙睛的比例降低时，尽管结晶率有所减少，但头孢拉定的含量明显升高。收成率为 92%。第二种合成方法在头孢拉定生产中水解时析出大量白色固体头孢类拉丁盐酸盐，由于水解时析出大量头孢拉定盐酸盐固体，只是无法分相除杂质，生产无法进行，这是生产放大过程产生的问题，生产放大情况有异于实验室量少情况，可以对搅拌形式及水量进行检测。搅拌形式对水解析出物有很大影响，水解时加入酸水，整个物料体系为两箱，小试时，由于物料少，一般搅拌能将两相体系充分混合，而在大生产中，锚式搅拌，不利于两相的充分混
16、合，使局部酸度过高，从而诱发头孢拉定盐酸盐固体析出。虽然水量增加，也可是头孢拉定盐酸盐不析出，由于头孢拉定在水中微溶，水量增加，使收率增加。总收率为 88%。综上所述，第一种合成方法更好。2头孢拉定生产工艺方案及设备的改进头孢拉定方反应的关键步骤是酰化反应。酰化反应的转化率直接影响到产品，所以对该反应的设备酰化釜有很高的要求。在酰化釜内要进行两部的反应：特戊酰氯和前体酸钠在催化的作用下进行酸酐反应形成混合酸酐：充分冷却的混合酸酐与压入的 7-ADCA 溶解液在低温下进行酰化反应，得到酰化液供水解反应。原来的生产方式是将冷媒液氮通过酰化釜内的盘管与反应液进行热交换，现在，对关键设备酰化釜进行了改造。考虑到冷媒液氮几乎不含水和杂质，用直接接触传热来代替间隔传热，具体方法是将液氮直接通入反应釜底部，液氮吸收热量发生相变化产生的氮气从反应釜上部的排气管排出釜外。以 DMF 溶剂来代替 MIBK 溶剂作覆盖剂，头孢拉定母液与盐酸盐分层后的有机层合并，用复盐回收法来回收
