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1、药明康德内部保密资料经典化学合成反应标准操作酰胺及酰亚胺的合成编者：齐志奇药明康德新药开发有限公司化学合成部经典合成反应标准操作 酰胺化反应 药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料 Page 1 of 28目 录1. 前言 .32. 羧酸与胺的缩合酰化反应 .32.1 活性酯法 .32.1.1 应用氯甲酸乙酯或异丁酯活性酯法合成酰胺示例 .52.1.2 应用氯甲酸乙酯或异丁酯活性酯法合成伯酰胺示例 .52.1.3 应用羰基二咪唑合成 Weinreb 酰胺示例 .62.1.4 应用的磺酰氯合成酰胺示例 .62.1.5 应用 Boc 酸酐合成伯酰胺示例 .72.2 碳二亚胺类缩合剂法 .72
2、.2.1 应用 DCC 缩合法合成酰胺示例 .92.2.2 应用 DIC 缩合法合成酰胺示例 .102.2.3 应用 EDC 缩合法合成酰胺示例一 （二氯甲烷为溶剂） .102.2.4 应用 EDC 缩合法合成酰胺示例二 （ DMF 为溶剂） .112.3 鎓盐类的缩合剂法 .112.3.1 应用 HATU/TBTU 为缩合剂合成酰胺示例 .132.3.2 应用 BOP 为缩合剂合成酰胺示例 .142.3.3 应用 PyBOP 为缩合剂合成酰胺示例一 （常规） .142.3.4 应用 PyBOP 为缩合剂合成酰胺示例二（用于合成伯酰胺） .152.4 有机磷类缩合剂 .15经典合成反应标准操作
3、 酰胺化反应 药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料 Page 2 of 282.4.1 应用 DPP-Cl 为缩合剂合成酰胺示例 .162.4.2 应用 DPPA 为缩合剂合成酰胺示例 .162.4.3 应用 BOP-Cl 为缩合剂合成酰胺示例 .172.5.1 应用三苯基磷-多卤代甲烷合成酰胺示例 .182.5.2 应用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺示例 .182.5.3 应用三苯基磷-NBS 合成酰胺示例 .193. 氨或胺与酰卤的酰化反应 .193.1 酰卤的制备示例 .203.5.1 应用二氯亚砜合成酰氯示例 .203.5.2 用草酰氯合成酰氯示例 .213.5.3 用三氯均三嗪合
4、成酰氯示例 .213.5.4 用三氟均三嗪合成酰氟示例 .223.1 应用酰卤的合成酰胺 .223.5.1 应用酰氯合成酰胺示例（有机碱） .223.5.2 应用酰氯合成酰胺示例（无机碱） .223.5.3 应用酰氟合成酰胺示例 .244. 氨或胺与酸酐的酰化反应 .244.2 酸酐合成酰胺示例 .255. 其他缩合方法 .25经典合成反应标准操作 酰胺化反应 药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料 Page 3 of 281. 前言酰胺化是有机合成中最基本，也是最重要的合成方法之一。 合成酰胺的通用方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺。 R OHO condensed reagen
5、t R XOX = Activating Group R NHOR1R1NH22. 羧酸与胺的缩合酰化反应羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法。 由于这一反应是一个平衡反应，因此采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水， 均有利于平衡向产物方向转移。 除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。 例如将- 羟基乙酸及苄胺于 90共热， 并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成 -羟基乙酰基苄胺 1。HOCH2COOH + PhCH2NH2 90C HOCH2CNHCH2PhO2.1 活性酯法活性酯法早期主要应用酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐，而后再与胺反应得到相应的酰胺，这一反应如果
6、酸的- 位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步，但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成 2。COHPhClCOEt, NEt3CHCl3, -205oC, 1.5hNH3 (gas)rt, 30min Ph NH2O91%应用羰基二咪唑(CDI) 与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来，但一般来说其不用分离，反应液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺；有文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)的缩合性能更好。该类反应由于过量的 CDI 或 CBMIT 会和胺反应得到脲的副产物，因此其用量一
7、定要严格控制在 1 当量。最近我们发现应用 CDI 合成Weinreb 酰胺是一个较好的方法。经典合成反应标准操作 酰胺化反应 药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料 Page 4 of 28N NO NNCDICH2Cl2, 0oC, 30min OORCOH RONN NH2 ONHrt, overnightOOR= Tetrahedron 194, 50, 113NNON N TfOMe (2 eq.)CH3NO2, 10oC NNON N -OTf2Chem. Pharma. Bul. 1982, 30, 4242CBMIT另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合酸酐，其与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsCl） ，对甲苯磺酰氯（ TsCl）和对硝基苯磺酰氯（NsCl） , 对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸反应生成活性更高的混合酸酐，一般二级胺和三级胺，甚至位阻很大的胺都能顺利反应 3。 CO2H NOPhSO2ClO2NNsClEt3N, DMAP, CH3CN OO SOONO2Ph NHMert, 40 minCOHOH MsCl,
