《巴比妥类与非巴比妥类镇静药》由会员分享，可在线阅读，更多相关《巴比妥类与非巴比妥类镇静药（50页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1第 21 章 巴比妥类与非巴比妥类镇静药第 1 节 概述静脉全身麻醉药的应用为临床麻醉开辟了一个新的麻醉方法,从而使麻醉诱导与维持变得较为容易,避免因单纯吸入麻醉诱导时间长与呼吸道合并症多的缺点。由此开始了麻醉学新的一页。巴比妥酸在 1864 年由 von Baeyer 首先合成后，直到 1903 年才由Fischer 和 von Mering 合成具有催眠作用的巴比妥，即二乙巴比妥酸（diethylbarbituric acid）可供使用。此后制成了许多催眠性巴比妥酸盐，因其起效慢、持续时间长而难以在临床上广泛应用。巴比妥类静脉麻醉药的实际临床应用始于 1932 年 Weese 和 Sch
2、arpff 使用环己巴比妥钠（sodium hexobarbital） 。此药尽管有兴奋性副作用，但起效快、持续时间短。同年合成硫喷妥钠（sodium pentothal）后，在 1934 年 Water 和 Lundy 首次临床应用，此药能快速起效，且无兴奋现象。在开始临床应用的初期，因常与乙醚和氯仿并用，易造成低血压及苏醒时间延长。此后改进用药方法，尤其是进入 20 世纪 50 年代，对硫喷妥钠的药代学有了进一步的了解，认识到其作用时间的终止不是由于在体内的代谢，而是因在体内再分布的缘故。根据此观点，从 60 年代硫喷妥钠已成为标准的催眠性静脉诱导药物。除巴比妥类药物外，在临床上应用的非巴
3、比妥类药物还有丙泮尼地（propanidid,普尔安，1956 年） 、羟丁酸钠（sodium hydroxybutyrate 1962 年） 、氯胺酮（ketamine 1965 年） 、依托咪酯（etomidate 1972 年） 、丙泊酚（propofol 1977 年）等，为静脉全麻的临床应用创造了良好的条件。在临床上曾应用过的静脉麻醉药，尽管有 10 多种，但符合临床要求得以2广泛应用或有前途的药物却为数不多。理想的静脉麻醉药，在物理化学性质上应易溶于水，溶液稳定，可长期保存；对静脉无刺激性，不产生血栓或血栓性静脉炎；漏至皮下不疼痛，对组织无损伤，误注入动脉不引起栓塞、坏死等严重并发
4、症。在麻醉性能方面应能迅速发挥作用，且苏醒期短。在体内无蓄积，可重复用药或静脉滴注。在一次臂-脑循环时间内起效，不易过量。静脉麻醉药应具有镇痛功效，否则难以单独应用于大、中型手术，只能与其他药物复合。此外，静脉麻醉药对呼吸、循环系统应无明显影响，术后并发症要少。目前所用的静脉麻醉药虽都各有优点，但现在还没有一种在各方面都较理想的静脉麻醉药。与吸入全麻相比，静脉全麻起效快是突出优点。多数静脉麻醉药在体内不断再分布，苏醒快系脑内药物向其他组织转移的结果，但有的是分解代谢快的缘故。后者易于控制，安全性较大。第 2 节 巴比妥类药巴比妥类药主要使中枢抑制，轻度者镇静，中度者催眠，深度者麻醉，过量则呈呼
5、吸循环抑制状态。根据其起效快慢与睡眠持续时间，巴比妥类药可分为快效类（如硫喷妥钠 14 小时,主要用于麻醉） 、中效类（如异戊巴比妥，amytal 46 小时，主要用于催眠） 、长效类（如苯巴比妥 luminal 68 小时，主要用于镇静） 。值得注意的是，如果经 45 个半衰期（t 1/2） ，其血浆药物浓度下降 95%左右，才能认为药物作用已基本消除的话，则硫喷妥钠 t 1/2 却长达 6 小时。因此，应该将硫喷妥钠分类成快效类，而不是短效类。巴比妥类药物中，现今供临床使用的主要是硫喷妥钠。数十年来，虽不断寻找新的巴比妥类药，即便有的药物在某些方面较为可取，但迄今尚未发现在各方面都较硫喷妥
6、钠更为满意的静脉麻醉药，本节的叙述即以此药为主。3一、 硫喷妥钠（一）药化学【构效关系】巴比妥酸是由丙二酸与脲缩合而成（图 21-1） ，它本身并无催眠作用。但第 5 位碳上的两个氢原子、第 1 位氮上的氢原子或第 2 位碳上的氧原子被替代后便具有催眠及麻醉作用。5 位碳上侧链的长度对其作用时间与作用强度有相当影响。第 5 位碳上的氢原子被羟基或芳香基(即 R 和 R)替代后形成多种催眠药或麻醉药。在一定限度内，此侧链之一的碳原子数增加时，麻醉效能亦增强，但在体内的稳定性降低，作用时间缩短。硫喷妥钠、硫戊巴比妥与戊巴比妥的一个侧链的碳原子数均为 5，其麻醉效能无明显差别。甲己炔巴比妥的一个侧链
7、的碳原子数为 6，麻醉效能显著增强，约为硫喷妥钠的 23 倍，但作用时间较硫喷妥钠短一半。5 位碳上的两个侧链应有明显的不同，否则催眠效能降低，作用时间延长。另一个侧链应简短。两个侧链的碳原子总数以 48 个为宜，过多将失去催眠作用，而出现惊厥反应。侧链中有分支或不饱和键时，麻醉效能增加，作用时间缩短。2 位碳上有氧原子者，称为羟基巴比妥。此氧原子被硫原子取代后，形成硫代巴比妥，脂溶性增高，起效加快，时效缩短，如硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠等。1 位氮上的氢原子被甲基取代后，起效更快，时效更短。但产生兴奋现象，如肌张力增强、肌肉不自主活动和肌震颤增多，此类有甲己炔巴比妥，其化学结构式与药效学的关系见
8、表 21-1。表 21-1 巴比妥类静脉全麻药的化学结构与药效的关系化学分类 1 位 2 位 药 效 特 点图 21-1 巴比妥酸与巴比妥酸盐类药物4甲基代巴比妥酸盐 CH 3 O 快速起效，苏醒亦很快，不自主运动发生率较高硫代巴比妥酸盐 H S 快速起效，入睡平稳，苏醒亦相当快甲基硫代巴比妥酸盐 CH3 S 起效与苏醒均很快，但不自主运动发生率很高，以至难以在临床上应用立体异构现象对构效关系有密切的影响，许多巴比妥类药物在巴比妥环的5 位碳上附着二个不对称的含碳侧链。硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠和戊巴比妥的左旋与右旋异构体，尽管进入中枢神经系统的速度相似，但前者较后者的作用强两倍。市售上述药物均为
9、外消旋合剂。现将硫代巴比妥、甲基代羟基巴比妥和甲基硫代巴比妥三类共 7 种药，按其化学结构及元素替代关系列于表 21-2。表 21-2 巴比妥类静脉全麻药的化学分类和结构药物名称 化学分类 1 位 2 位 5R 位 5R位硫喷妥钠（thiopental）硫代巴比妥酸盐硫戊巴比妥钠 硫代巴比（thiamylal） 妥酸盐丁硫巴比妥钠 硫代巴比表 212 分子结构5（buthalital）硫烯丙巴比妥钠（thialbarbital）甲硫硫比妥钠（ methitural）甲己炔巴比妥钠（methohexital）环己巴比妥钠（ hexobarbital）甲基硫丁巴比妥钠（methylthiobuta
10、barbital）妥酸盐硫代巴比妥酸盐硫代巴比妥酸盐甲基代羟基巴比妥酸盐甲基代羟基巴比妥酸盐甲基硫代巴比妥酸盐【理化性质】巴比妥酸盐中用于麻醉诱导的有硫喷妥、硫戊巴比妥与甲己炔巴比妥，其钠盐加入 6%（W/W）无水碳酸钠作为缓冲剂。使用前用 0.9%氯化钠或注射用水配制成 2.5%硫喷妥钠、2%硫戊巴比妥钠或 1%甲己炔巴比妥钠。缓冲剂的作用是在大气的环境下保持巴比妥酸盐溶液为适当的碱性（pH1011） ，碱性可防止产生游离酸而沉淀。所以制剂不能用乳酸钠林格注射液稀释，也不能与酸性溶液如诱导时常用的泮库溴铵、维库溴铵、阿曲库铵、阿芬太尼、舒芬太尼与咪达唑仑等相混合。在注入硫喷妥钠后，间隔 30
11、 秒自同一静脉再注入肌松药可避免发生沉淀。本类药物中应用最为普遍的是硫喷妥钠（thiopental sodium 或 thiopentone sodium, 商品名 Pentothal sodium） ，其化学名称为乙基（1-甲基丁基）硫代巴6比妥钠盐5-ethyl-5-(1-methylbuty1)-2-thiobarbituric sodium,系淡黄色、非结晶粉末，味苦，有硫臭气味。钠盐可溶于水，2.5%5% 水溶液的 pH 值为10.610.8，呈强碱性，2.8%水溶液为等渗，安瓿内充以氮气，以避免吸收CO2 形成游离酸。水溶液不稳定，一般可保存 2448 小时，在冰箱内能达 1周。此
12、药的杀菌与抑菌作用可能与其 pH 值较高有关。（二）作用机制-氨基丁酸（-aminobutyric acid,GABA）受体是巴比妥类最可能的作用点。在人体中枢神经系统内，GABA 是主要的抑制性神经递质，其受体是一种低聚物的复合体，至少含有 5 个蛋白亚单位，集合形成 GABA 受体及其相关的氯离子通道，以及巴比妥酸盐、苯二氮 、甾类与印防己毒素结合点。GABA 受体的激活可使氯离子经过离子通道的电导增强，使神经细胞膜产生高极化状态，因而抑制突触后神经元的兴奋性。所以将 GABA 受体称为配位体闸门的氯离子通道（ligand-gated chloride ion channels） 。巴比妥
13、能增强和模拟 GABA 的作用。当与受体结合后，此类药物可减少 GABA 与受体的离解，同时能使氯离子通道开放的频率和时间延长。给予稍高于临床浓度的巴比妥类药物，甚至在无 GABA 时，也能直接激活氯离子通道。巴比妥能增强GABA 的作用，故出现镇静与催眠效果；在稍高浓度时的拟 GABA 作用，可使此药产生麻醉作用。（三）药代学【分布与清除】静脉注射后经过一次臂-脑循环时间（约 10 秒钟） ，便能发挥作用。这是因此药具有很高的脂溶性，与中枢神经系统有特殊的亲和力，且脑血流丰富的缘故。由于此药脂/血分配系数很高，且很少离子化，故易于透过血脑屏障，7作用于中枢神经系统。硫喷妥钠在体内的分布，大致
14、分成三个阶段。静脉注射后很快与中心静脉血混合，首先到达血流灌注丰富的内脏器官。注药 1 分钟，55%（亦有报告90%）的药物便已进入只占总体重 6%的脑、心、肝、肾等组织，28%进入肌肉等组织，脂肪吸收 5%，而血浆只剩留 12%。药物在体内的分布系借助于血流和在组织中的分子扩散作用。这与组织血流灌注程度、药物亲合力，以及药物在血液和组织中的浓度有密切关系。血液灌流量多而组织容量低的脑组织很快与血中高浓度的硫喷妥钠达到平衡，于是进入麻醉状态。第二阶段，药物由于浓度差，经血流再分布于血流灌注少而缓慢，但组织容量大的肌肉、结缔组织、骨骼和皮肤内，使脑中药物浓度迅速减少。注药后半小时，只有5%的药物
15、存留于脑等内脏器官，脂肪的含量升高至 18%，而肌肉等组织内高达 75%80%。这一再分布过程使约 80%的药物由内脏器官转移到肌肉等组织。其速度很快，以致脑内浓度峰值仅能维持 5 分钟，20 分钟时脑内仅剩1/10，30 分钟时，脑内浓度峰值的 96%已转移出去。肌肉中浓度达高峰时，脑内浓度已显著降低，于是病人很快苏醒。所谓“超短作用时间” ，并非因其在体内迅速破坏或排泄的关系，而是由于再分布的结果，故称为速效巴比妥类药较为确切。第三阶段为脂肪摄取。脂肪组织血流贫乏，开始时分布极少。药物由内脏器官向肌肉转移时，其含量也随之增多，约在 2.56 小时浓度达峰值，这时肌肉中浓度反而显著降低。约历
16、 8 小时，体内达平衡时，脂肪含60%，内脏含 4%，除已代谢外，其余在肌肉等组织内。硫喷妥钠的亲脂性虽很强，但脂肪的血流灌注少，故其含药量在初期并不多，直到中枢神经系统药效减弱时才逐渐升高。储存在脂肪中的硫喷妥钠再缓慢释放出来，使病人苏醒后又有较长时间的睡眠。由此可知，脂肪丰富的病人，麻醉后期体内蓄8积量多。在计算硫喷妥钠诱导量时，肥胖者应与同龄正常体重者相同，而不应绝对按体重计算，否则会导致脑和呼吸、循环系统的严重抑制。低血容量的病人，药物在血浆内稀释程度低，又因肌肉血管代偿性收缩，故进入脑内药物浓度高，且向肌肉转移减慢，于是脑、心抑制加重，这类病人应禁用或限量用硫喷妥钠。此药在体内的分布和再分布情况参见图 21-2。采用间断注射或持续静脉滴注硫喷妥钠时，在体内的分布状况与单次静脉注射
