1发热研究的新进展关键词： 发热 进展 发热是机体的一种复杂生理反应，其特征是细胞因子释放增多，产生热反应蛋白现就机体发热的研究进展作一阐述一、致热性细胞因子 目前认为，白细胞介素-1（IL-1） 、肿瘤坏死因子-α（TNF-α） 、IL-6 、干扰素（INF）属致热性细胞因子这 4 种细胞因子及其受体之间相互联系、相互影响他们的分子均在 17000～3000，正常人难以检测到其分泌来源及广，且血浆半衰期很短，靶组织包括全身多种组织细胞因子释放后可在全身体液中检测到，并发挥全身、局部的生物效应致热细胞因子的中枢作用可能包括直接和间接作用，中枢调停点反过来影响致热细胞因子的释放当外源的病原（内毒素或病毒）侵犯机体后，可引起特定方式的致热因子释放，致热细胞因子之间相互调节，最后识别靶细胞受体，尤其是前下丘脑视前叶区的神经细胞，受体介导活化磷脂酶A，并以花生四烯酸为底物激活环氧化酶通路一些细胞因子能直接使环氧化酶表达和花生四烯酸代谢增加，产生前列腺素（PGE） PGE 十分容易弥散透过血脑屏障，从而影响体温调节中枢神经元2研究还发现，外周神经能将外热信号传导至体温调节中枢相反，机体还存在一种反馈调节机制，控制体温上升。
当 PGE 作用于中枢引起发热时，同时也作用于外周向下调节致热细胞因子基因的表达；糖皮质激素也具有抑制致热细胞因子表达和磷脂酶 A 活性的作用一些天然产物如精氢酸加压素、α 黑素细胞刺激激素能在受体水平竞争抑制发热反应细胞因子 TNF-α、IL-1 可在发病初发挥关键作用，在发热过程中也有作用，巨噬细胞 TNF-α 表达有使体温至少升高 2oC二、急性期反应 机体发热时通常有急性期蛋白（APPs）产生创伤、感染引起的机体主要反应就是发热和 APPs 合成APPs 不是发热的必要条件，机体可只发热而 APPs 不升高，也可只APPs 升高而不发热APPs 分为两型：也可只 APPs 升高而不发热APPs 分为两型， Ⅰ型增高，Ⅱ型下降Ⅰ型 APPs 包括血浆铜蓝蛋白、肝球蛋白、C-反应蛋白（CRP）和淀粉样蛋白 AⅡ型 APPs种类较少，白蛋白是最主要的，运铁蛋白、甲状腺运输蛋白血浆浓度也有下降大多数 APPs 受激素和细胞因子调节（转录和转录后水平进行） ，在肝内合成其中 IL-6 发挥了重要作用，在不同临床情况下，IL-6 水平与 APPs 水平相关体内静脉注射 IL-6 可诱导APPs 产生；多发性骨髓瘤、Castleman 病、类风湿关节炎病人体内用 IL-6 单抗可抑制 APPs 产生；阻断鼠 IL-6 基因，能大大降低松3脂油脓肿诱导鼠 APPs、TNFα 、IL-1β 产生。
但 IL-6 不是唯一重要的促进剂，如对不产生 IL-6 的小鼠用 TNFα、IL-1β 刺激，并不增加 APPs 产生，但用内毒素刺激可使 IL-6 血浓度增高因而 IL-6对 APPs 的刺激作用依赖炎症反应的特性也有研究表明，TNFα 或 IL-1β 单抗能部分抑制急性期反应蛋白的产生，生理剂量糖皮质激素是 APPs 合成的必要物质，而外源性高剂量糖皮质激素则抑制 APPs 的产生某些条件下，胰岛素、IL-4、IL-1 受体拮抗剂（IL-1Ra） 、α 黑素细胞刺激激素也抑制APPs 合成这种抑制可能是直接或是间接的如重组 IL-4 可在人体诱导循环 IL-1Ra 大量增高，而在体外可抑制 IL-6 诱导肝细胞产生 APPs，拮抗单核细胞产生 IL-6、TNFα 和 IL-1βIL-10 通过间接提高 IL-1Ra 产生而抑制 APPs促进剂和抑制剂对各种 APPs 具有不同的作用在体外，IL-1、TNF 增加Ⅰ型 APPs ；IL-6 促进Ⅱ型 APPs，IL-6 也协同 IL-1和 TNF 诱导Ⅰ型 APPs 用内毒素刺激人 Hep3B 细胞，IL-1Ra 可抑制 CRP 和淀粉样蛋白 A 的产生，对 α1 蛋白酶抑制剂产生和纤维蛋白原浓度均无影响。
多临床检查测定 CRP，但由此推导其他Ⅰ型APPs 是不可能的发热与 APPs 是急性期反应的两个部分，但二者间是否相互4诱导，一些实验认为无截然关联，但不能完全说明问题在大鼠高热和颅内注射 PGE 可诱导 APPs 反应，肾上腺切除或 α、β 肾上腺素阻滞剂能抑制 APPs 反应，但对 PEG 诱导的发热没有影响肾上腺素是 IL-6 产生的强刺激剂，可能在发热与 APPs 间发挥纽带作用高热时通过提高循环肾上腺素浓度，诱导 IL-6 产生，从而介导 I 型APPs 的增高人体对发热的应激反应应该伴随 APPs 的产生，病人往往有 I 型 APPs 的增高，但有时病人的热度、APPs（往往测CRP）增高的程度与炎症程度不相吻合，由此也可印证发热和 APPs产物在人体内的调节是不相依赖的绝大多数的细胞性感染，APPs和发热同时产生，而病毒性疾病，即使有细菌感染重叠，APPs 的增高幅度较低在有些情况下，APPs 的产生不伴随发热，如手术后2～3 天 CRP 达高峰，第 7 天消退；不稳定性心绞痛发展到心肌梗死时，也有轻度 CRP 增高；慢性骨髓炎、椎间盘炎、假性关节炎、风温性关节炎、强直脊柱炎病人亦出现 CRP 轻度增高。
CRP 是风温活动的很好指标，糖皮质激素可直接抑制 CRP 产生，而环氧化酶抑制剂不会起抑制作用，除非病情有缓解一些发热性的病毒和寄生虫感染，极少甚至没有 APPs 的产生，如旋毛虫病，但其原因尚无充分的解释，可能因 IL-4 活性引起IL-4 可抑制 I 型 APPs 产生骨髓移植受者产生的排异反应可引起发热，但 CRP 水平不增高，IL-6 浓度也不高，却常常有 IgE 增高，可能是 IL-4 活性所引起系统性红斑狼疮病人即使急性恶化，CRP 和纤维蛋白原水平也不太高，而 IL-6 浓度增高明显，外周血单个核细胞分泌 IL-10 浓度也明显增5高多发性肌炎、皮肌炎恶化时，病人血清 CRP 浓度也不增高，血清 IL-1Ra、可溶性 TNF-α 受体浓度明显增高总之，许多因素影响发热和 APPs 合成，促进剂和拮抗剂在循环中的浓度非常重要，但其作用方式尚不清楚尽管发热与 APPs产物之间不相互依赖，但临床检测 CRP 仍有一定价值，如骨髂移植受者出现发热，CRP＞20mg/L 时，提示机体有感染，而不是排异反应；系统性红斑狼疮病人无浆腹炎时，发热伴 CRP＞60mg/L 提示合并感染；类风湿关节炎病人 CRP 水平与活动呈相关，与疗效呈负相关；术后病人连续监测 CRP 有助于预示、诊断感染的并发症；监测 CRP 水平有助于判断脑膜炎、盆腔炎、肾盂肾炎治疗的疗效；连续检测 CRP，其水平正常基本可排除感染性疾病；儿童脑膜炎病人 CRP 增高，提示细菌性感染而非病毒性感染。
三、致热性细胞因子的临床应用 在主要的致热性细胞因子中，IFNs 在临床主要应用于对病毒和肿瘤疾病的治疗最初，IFNs 引起的发热曾被误认为是产品不纯造成的，但重组 IFNs 在去除内毒素后仍引起发热发热频率较高是初用 IFN 时的一个标志，数天后发热频率降低，机体产生耐受性其体温特征是，IFNs 应用时口表温度达 380C～390C ，继续使用 5～6 小时，体温持续约 2小时，病人轻微怕冷和不舒服，很少引起寒战IFN 致热为剂量依赖性，但有个体差异有趣的是，发热高峰时 IL-1β 和克隆刺激因6子-G 升高，而 TNF 产物下降IFN 不同亚型及其致热性有明显差异，IFN-α1 致热的平均最高温度比 IFN-α2 低约 IoC应用 IFN-α1 的病人须用 1300mg 退热净，而应用 IFN-α2 则须用 4875mg控制发热IFN 应用已近 20 年，治疗效应已逐步被认同，但其作用机制却远未弄清楚四、致热性细胞因子抑制及其临床应用许多数据表明，IFN 和 IL-1 在败血症休克的病理生理紊乱中发挥了作用用内毒素激发炎症反应，发现实验动物 IL-1Ra 释放的数量超过 IL-1 约 100 倍，而在毒血症休克病人释放的 IL-1Ra 超过IL-1 约 7000 倍。
因此认为，IL-1Ra 在炎症反应中发挥受体拮抗作用临床 1400 例Ⅲ期试验结果未能证明 IL-1Ra 俄有治疗意义相反，应用 IL-1Ra 时血清 IL-1 含量也有升高降低 TNF 的作用有两个途径：1.用单抗中和内源性 TNF 活性；2.用可溶性受体降低 TNF活性但遗憾的是，在高剂量可溶性 TNF 受体临床Ⅱ期试验中，病死率高于对照组动脉实验发现，用可溶性 TNF 受体输注革兰阴性杆菌感染大鼠，出现迟发性 TNF 释放增高，进一步加重了炎症反应国外报道了 2 组开展抗 TNF 抗体治疗败血症休克的结果，其中一组971 例没有明显提高生存率；另一组在监测 IL-6 水平时发现，IL-6高于 1μg/L 者的生存率提高了 50%7致热性细胞因子抑制剂的临床试验，出现相矛盾的结果由于病人的复杂性，影响病人疗效的复合因素，进行良好的对照难度很大，导致结果不能说明问题，没有统计价值。