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1、氨基康定立项调研报告目 录一、Aminocandin-新的棘白菌素类抗真菌药物 .11. 氨基康定基本信息 .12. 发展历程 .23. 体外活性研究 .34. 动物试验研究 .45. 临床 I、II 期研究 .56. 临床 III 期研究 .67. 结论 .6二、治疗侵袭性真菌感染的药物及比较 .71. 以真菌胞膜为靶点的药物 .91. 2 三唑类广谱抗真菌药 .92. 以真菌胞壁为靶点的药物 .113. 卡泊芬净 .124. 米卡芬净 .135. 阿尼芬净 .146. 总结 .15四、 关于侵袭性真菌感染 .16五、市场分析 .181. 国际抗真菌药物市场状况 .182. 中国抗真菌药物总
2、体市场状况 .193. 抗真菌药物具体品种市场分析 .214. 进入医保目录的中国抗真菌药物 .26六、 总结评价 .271一、Aminocandin-新的棘白菌素类抗真菌药物1. 氨基康定基本信息通用名：暂无英文通用名：Aminocandin别名：3HMR-3270，HMR-3270，NXL-201CAS 登录号：227472-48-2分子式：C 56H79N9O14 分子量：1102.31结构式：2. 发展历程Aminocandin（HMR- 3270）是一种由曲霉菌发酵后半合成的发酵产品，其化学结构与棘白菌素类（图 1）其他化合物有一些相似之处，是治疗系统性、侵袭性感染的广谱抗真菌化合物
3、。2002 年 Aminocandin 作为新的抗菌药物由法国 Aventis（赛诺菲-安万特）公司来进行研究开发。2003 年，美国 Indevus 公司从法国 Aventis（赛诺菲-安2万特）公司获得 aminocandin 的全球开发权利。 2004 年 7 月 Indevus 制药公司（IDEV）宣布，aminocandin 正在发展为全身性真菌感染治疗的药物，其耐受性良好，在进行的两次期临床试验中，健康志愿者通过单剂量治疗后表现出持久的抗真菌活性。由于药物静脉注射配方问题，临床研究中观察到局部静脉刺激病例。Indevus 暂时终止了临床研究，开发新的静脉注射配方来解决这个问题。20
4、06 年，Indevus 制药公司和法国 Novexel 公司宣布，他们签署了一项最终协议，Indevus 公司将 aminocandin 全球开发权利转到 Novexel 公司。根据该协议的条款，Novexel 将支付 150 万美元首期付款， 200 万美元用于进一步的启动二期临床试验。此外，Indevus 公司可能获得高达 41.0 亿美元的里程碑付费，以及基于对未来销售版税。法国 Novexel 公司也将负责未来 aminocandin 静脉注射和口服制剂开发和商业化活动的全部费用。2008 年，Novexel 公司对其结构进行了修饰改造，至 2010 年，相关研究正在进行，未有最新的
5、相关数据公布。早已有 3 种棘白菌素类药上市，它们是 Merck（默克）公司的卡泊芬净、日本藤泽公司的米卡芬净和 VICURON（辉瑞）公司的阿尼芬净。Aminocandin是治疗全身性侵袭性感染的广谱抗真菌药，其在体外和体内都具有良好的抑制念珠菌和曲霉真菌的活性。与其他棘白菌素类药物相比，其具有一个良好的系统安全性和一定的差异化特性。Indevus 公司希望 aminocandin 是这类药物中第一个口服药（口服制剂的相关研究没有相关的数据公布） 。3. 体外活性研究Aminocandin 表现出强有力的抗曲霉菌属真菌（包括伊曲康唑耐药性菌株）和念珠菌属（包括唑类和两性霉素 B 耐药性菌株）
6、活性。研究证明aminocandin 对曲霉菌属真菌包括四个不同的种类（曲霉，黄曲霉，答土曲霉和黑曲霉）的 80 种菌株都具有体外活性。其最小有效浓度（MEC）是显著，与两性霉素 B 和伊曲康唑相比明显减小。对于所有菌株，平均 MIC/MEC 的范围（mg/L）如下：aminocandin 0.23 和 0.06-2；两性霉素 B 0.4 和 0.06-4 和伊曲康唑 0.3 和 0.06- 8。Aminocandin 对黄曲霉（平均 MICS 0.6mg/L）和黑曲霉（0.3mg /L）的敏感性不如其他曲霉菌。3在一项涉及 110 个菌株（包括 9 个不同种类）的念珠菌属的研究中，amino
7、candin 的体外抑菌活性与两性霉素 B 相似，但这两种药物的活性优于氟康唑。对于所有的菌株，平均 MIC 值和范围（mg/L）分别为：aminocandin 0.02和 0.002-1；两性霉素 B 0.03 和 0.008-0.5；氟康唑 8.6 和0.125 到0.128。Aminocandin 最敏感的菌株是光滑念珠菌（0.008mg/L） ，白色念珠菌（0.012mg/L） ，C.克柔（0.02mg/L） ，而对近平滑念珠菌（0.4mg/L）和高里假丝酵母念珠菌（0.25mg/L）的敏感性弱。Aminocandin 对近平滑念珠菌耐药菌株的抑菌活性是卡泊芬净和米卡芬净作用（MICS
8、 64mg / L）的两倍（优点)，这些作用效果尚待临床研究进一步确定。Isham 和 Ghannoum 研究证明，aminocandin 对酵母菌的 MIC 范围分别为（0.03-4 mg / L） ，但对丝状真菌的抑菌作用具有特异性。Aminocandin 在体外对烟曲霉有很好的抑菌活性（MIC 90 为 0.5 mg/ L）但 Scedosporium 菌、镰刀菌和毛霉菌活性不明显（MIC 90 分别为 8，256 和16 mg/ L） 。 两性霉素 B 和伏立康唑对镰刀菌株和 Scedosporium 菌株的活动（MIC 90 4mg/ L）与Aminocandin，卡泊芬净与米卡芬净
9、显示对这些菌属的抑菌活动明显，但两性霉素 B 对毛霉菌的活性最强（MIC 900.5mg/ L） 。 Aminocandin 是在体外对酵母菌的抑菌活性比伏立康唑弱，与两性霉素 B 和卡泊芬净相似。 Aminocandin 对所有酵母菌的 MIC90 比米卡芬净低 3 倍，这项结果证明，棘白菌素类药物之间在对非白念珠菌菌株的抑菌活性上可能存在差异。4. 动物试验研究aminocandin 在体内对伊曲康唑敏感菌和耐药性曲霉菌的抑菌活性通过曲霉菌散播性感染的中性粒细胞减少症小鼠模型进行研究证明。小鼠静脉注射aminocandin（ 0.25mg/kg） ，两性霉素 B（5mg/kg ） ，口服伊曲康唑（25mg/kg） ，9 天。 Aminocandin 在剂量1mg/kg 时，十分有效地降低小鼠的死亡率和器官的感染率，但在剂量高于 5mg/kg 时才能观察到明显的杀菌活性。在另一组曲霉菌侵袭性感染小鼠实验中，aminocandin 与相同剂量的米卡芬净和卡泊芬净对减轻组织的负担和提高存活率的作用相似。在 aminocandin 分剂量研究中表明，在较低的给药频率给予较高的剂量，就可以达到最高的药物浓度，降
