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1、天然甜味剂的毒理学研究摘要：食品安全问题是关系国民生活的重大问题，特别是最近的一系列食品添加剂安全事件的发生，食品安全再次被上升到一个新的高度，天然的食品添加剂是不是完全无毒，本文较全面介绍了国内使用的几种天然甜味剂在急、慢性，遗传、胚胎毒性以及国外的批准使用等方面的研究概况，进一步为其在作为食品添加剂的安全性方面提供完善依据关键词：天然甜味剂;毒理学天 然 甜 味 剂 是 指 自 然 界 存 在 于 各 种 生 物 体 内 天 然 合 成 的 一 种 成 分 ，加 工 提取 而 得 的 产 品 。天 然 甜 味 剂 按 结 构 又 分 为 糖 质 类 和 非 糖 质 类 ，糖质类又包括糖类
2、和 糖 醇 类 ， 糖 类 例 如 葡 萄 糖 、 蔗 糖 等 ； 糖 醇 类 包 括 木 糖 醇 、 山 梨 糖 醇 、 甘 露糖 醇 、 麦 芽 糖 醇 、 赤 藓 糖 醇 和 乳 糖 醇 等 ， 非 糖 质 类 包 括 甜 菊 苷 、甘 草 酸 和 罗 汉果 皂 甙 等 。糖类虽然是天然甜味剂，但因长期被人食用，且是重要的营养素，通常被视为食品原料，因此这里不作为食品添加剂讨论.糖醇是世界上广泛采用的甜味剂之一，是由相应的糖加氢还原制成的。这类甜味剂口味好，化学性质稳定，不易被消化吸收，属于低热量甜味剂；不被口腔微生物利用，具有防龋齿功能；属于水溶性膳食纤维，具有纤维素的部分功能，可调理
3、肠胃，预防便秘；具有保湿功能；生产中常以多种糖醇混用的方式，代替部分或全部蔗糖。虽然 FAO/WHO 对木糖醇为例的糖醇 ADI 值“不作规定”（毒理学评价的最高等级，不设置人体每日允许摄入量的最高限制），但是由于人体对于糖醇的耐受性较差，建议每日的摄入必须适量，否则易引起腹泻，甚至导致胃肠功能紊乱。非糖天然甜味剂是以植物的果实、叶和根为原料的一类提取物，有效成分主要为糖苷类物质，是当前食品科学研究中正在极力开发的甜味剂。现已开发成功的品种有甘草酸钠、甜叶菊、索马甜、罗汉果、Thaumatin （译:索玛叮）、Sucralose（品名称为 Splenda）、新橙皮苷 Neohesperidin
4、 等，国内在食品添加剂中应用较为广泛的主要有甜菊糖苷、甘草甜素、罗汉果甜甙，这些天然甜味剂一般都比较安全，但是其潜在毒性我们也不得不小心。1、罗汉果甜苷1.1 急性毒性苏小建用 81.6%罗汉果甜苷灌胃小鼠,LD5010000mg/kg;徐庆发现健康成人一次性口服 30%罗汉果甜苷 200mg/kg 对健康成人的血糖含量与肝酶活性无明显影响，说明罗汉果甜苷在体内转化为葡萄糖的作用不明显而且对肝脏没有急性毒性1.2亚慢性毒性苏小建用罗汉果甜甙3.0g/kg 灌胃家犬28天或90天进行亚慢性毒性实验，未观察到有害作用剂量的水平是3.0g/(kgd)。而另一个关用罗汉果甜甙灌胃SD大鼠28天的研究，
5、未观察到有害作用剂量的水平在雄性是7.07g/(kgd)，雌性是7.48g/(kgd)，用罗汉果皂苷提取物对GALAS大鼠进行13周的重复剂量毒性研究，未观察到有害作用剂量为雌鼠在2520mg/(kgd),雄鼠3200mg/(kgd)或更高，以上结果表明罗汉果的毒性较低，安全系数较大，但在没有进行慢性毒性试验前，在使用时仍要考虑受试者的安全。1.3遗传毒性苏小建在罗汉果提取液对鼠伤寒沙门菌TM677的回复突变试验中，未发现其有致诱突变作用。采用组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌TA97，TA98，TA100，TA102菌株在加体外活化系统(+S)和不加(-S)的条件下同时对罗汉果甜苷的致突变性进行检测
6、，结果各剂量组菌株自发回变数均在正常范围内，表明罗汉果甜苷对测试菌株无直接和间接的诱变作用.小结:罗汉果甜苷具有无毒、安全;甜度高;热稳定性好;是一种不影响正常人血糖含量且安全的保健甜味剂.2、甜菊苷2.11急性毒性李晓瑜用纯度为96%的甜菊糖苷经口服分别灌胃小鼠、大鼠、仓鼠，发现LD5015g/kg,雄性小鼠LD502g/kg,也未发现毒性临床特征以及形态学或组织病理学改变, 静脉注射 (剂量为 26mgkg)经戊巴比 妥麻痹的狗,未发现全血、血浆的生化参数改，无急性肾及肾外毒性。2.1.2短期毒性李晓瑜 以0、160、310、630、1300、2500mg/kg的剂量喂饲F344大鼠13周
7、,得出最大可耐受剂量为2500mg/kg。2.1.3长期毒性以0、100、300、600mg/kg的剂量(纯度,85%)喂饲Wistar大鼠2年,每组雌雄各45只。结果显示,实验组和对照组在生长、摄食、外观、死亡情况方面相似,平均寿命无显著差异,瘤性和非瘤性病变与甜菊糖苷的浓度无关。根据前3个月喂饲的无作用剂量(NOEL)值(790mg/kg),建议人类每日允许摄 入量 (ADI)定为79mg/kg。Toyoda等 将纯度为95.6%的甜菊糖苷按 0、2.5%、5%的比例添加至饲料中(相当于雄鼠0、970、2000mgkg,雌鼠0、1100、2400mgkg)喂饲F344大鼠,认为在实验条件下
8、,甜菊糖苷不会造成F344大鼠的癌性病变。用含0.01%亚硝胺的水喂饮F344雄性大鼠4周,然后用5000mg/kg的甜菊糖苷喂饲32周,36周后处死全部动物做病理检查。发现其不影响经亚硝胺处理大鼠的乳突状或小结状增生的发生以及病变程度,因此认为甜菊糖苷不会激发膀胱癌性病变2.1.4遗传毒性有关遗传毒性的研究结果见表生殖毒性2.1.5发育毒性2.1.5 生殖毒性Yodyingyuard等以0、500、1000、2500mgkg的剂量每天强饲一月龄金黄地鼠，认为每天2500mgkg的剂量不会影响生长和繁殖Mori等 以0、150、750、3000mgkg 剂量的甜菊糖苷喂饲Wistar 大鼠，发
9、现实验组交配能力和受精情况均无显著改变,也无胎鼠畸形的发生。2.1.6发育毒性将纯度为95.6%的甜菊糖苷溶解于蒸馏水中,以0、250、500、1000mg/kg的剂量每天强饲孕龄6-15d的Wistar大鼠,每组25或26只,妊娠20d处死,检查指标包括母鼠和胎鼠体重、活胎数、性别分布、吸收或死胎数及畸形发生率。结果显示,即使最高剂量组也没有发现发育毒性,故认为经口摄入甜菊糖苷不会对大鼠产生致畸作用代谢方面的研究显示甜菊糖苷在上消化道不被吸收,而在消化道下段主要被盲肠内微生物分解为甜菊醇(steviol),并被完全吸收,后由胆汁排泄,存在肝肠循环,最终绝大部分以甜菊醇的形式从粪便排出,仅很小
10、一 部分由尿液排泄Wingard等 将甜菊糖 苷 (浓度为 25gL)厌氧暴露于 Wistar大鼠的 肠道菌群液,发现2d内全部分解成甜菊醇,与体内实验结果一致，他还证实甜菊醇几乎完全从下消化道吸收2.2甜菊醇的毒性研究2.2.1急性毒性以纯度为90%的甜菊醇经口给予雌雄性大小鼠,得出LD5015gkg,14d内有115动物死亡,死亡原因可能是急性肾衰竭。雌性仓鼠经口LD50为6.1g/kg,雄性为5.2g/kg。病理检查发现肾脏的管状细胞严重恶变,这些结构的变化伴随着血清尿素氮和肌酐的升高.2.2.2遗传毒性李晓瑜通过遗传毒性试验证实，代谢激活后甜菊醇的遗传毒性更为明显，人体肝脏微粒体可能会
11、激活甜 菊醇使之变成致突变物质2.2.3发育毒性将 0、 250、 500、 750、 1000mg kg 甜菊醇 (纯 度为90%)添加到玉米油中,每天强饲一次孕龄615d的金黄地鼠，并将母鼠毒性和发育毒性的NOEL定位250mg/kg.2.2.4人体研究中国台北医学院采用随机、双盲方法,选取舒张压为95110mmHg的志愿者106人,分成实验组和安慰剂对照组,服用剂量为250mgd,每天2次,每月随访,跟踪1年,发现实验组的舒张压和收缩压显著降低,作用持续1年,并且血生化参数没有明显改变,也未观到其他副作用,生命质量的评估也显示没有恶化有关组织的评价结论80年代以来,FDA一直将甜叶菊标为
12、不安全的食品添加剂，根据JECFA的评价意见,2000年12月21日,经日本卫生、劳动和福利部(MHLW)专家讨论,决定由日本甜叶菊协会进行一系列代谢研究(甜叶菊活性成分的人体肠道菌群代谢研究;甜菊醇体外肝脏代谢研究;大鼠肠道吸收实验)以及致突变研究(甜叶菊活性成分的小鼠彗星分析;甜菊醇的小鼠彗星分析等)。2001年11月6日,MHLW下属的毒理、食品添加剂专家委员会再次审议了提交的毒理学资料,认为根据现有的资料,甜叶菊提取物不会存在任何安全问题。目前这些资料的详细内容还未见正式发表2008 年年底，美国才宣布甜菊糖双甙 A(来源于植物甜叶菊)作为一般用途的甜味剂是“一般认为安全物质”，欧洲食
13、品科学委员(SCF)先后于1985、1997 年受理菊糖苷作为甜味剂的申请,SCF 认为关于甜菊糖苷的规格资料不足,代谢物甜菊醇体外实验中表现出致突变性,还可能影响生殖能力,需要进一步的确证研究。另外,仅提供了甜菊糖苷的大鼠致癌实验资料,因此,目前的安全性资料也不足以支持其作为甜味剂使用3、甘草甜素：甘草甜素从甘草中提取出来的甘草酸钠盐，其甜度约蔗糖的 250 倍。甘草甜素最明显的不良反应是对患者水盐代谢的影响,可引起所谓的“假醛固酮样作用”主要表现为影响水盐代谢,即让水和钠保留在人体内,同时增加钾的排出,还能使健康人血中的游离型氢化可的松作用增加8倍,引发高血压。如果应用甘草甜素剂量大,或者
14、时间太长,这种不良反应则十分明显,可使患者尿中排钠减少,尿量也减少,而排钾增加,患者会发生浮肿、高钠血症和低钠血症,最终导致高血压。日本学者研究,甘草甜素并不促进肾上腺皮质分泌醛固酮,而是直接作用于肾小管,起到醛固酮样作用。不管单方或复方甘草甜素制剂,都对人体血清的钾、钠离子有影响,也都可能引起高血压反应,只是程度不同而已。张永生对wister大鼠以每天200mg/kg每天经口服用六周，发现甘草甜素明显引起大鼠血压升高并致使心肌损伤邓纯通过做甘草甜素的药代动力学实验证明腹腔注射一小时药物浓度达到峰值，72 小时后基本消失，半衰期为 2 小时 。并且甘草甜素口服吸收率差，生物活性低，且口服甘草酸
15、大部分在胃内分解为甘草次酸，甘草次酸会引起类似类固醇增多症的临床表现，我国食品添加剂添加标准中对甘草作为甜味剂和调味剂的使用量是不做规定的，只表明按生产要求适量使用的术语。总结:参考文献:王勤,李爱媛,李献萍,等.罗汉果的药理作用研究J.中国中药杂志,1999,24(7):425-428.陈全斌,沈钟苏,韦正波,等.罗汉果黄酮的活血化瘀药理作用研究J.广西科学,2005,12(4):316-319.徐庆,梁荣感,苏小建,等.罗汉果甜苷对正常人血糖含量与肝酶活性的影响J.食品科学,2007,28（6）:315-317.苏 小 建,徐 庆,梁 荣 感,等1罗汉果甜 苷 的 毒 性 作 用 研 究 J1食 品 学,2 005,26(3):2212241李晓瑜 甜菊苷的安全性研究进展
