淋巴管新生与肿瘤治疗

《淋巴管新生与肿瘤治疗》由会员分享，可在线阅读，更多相关《淋巴管新生与肿瘤治疗（4页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、 1O6 淋巴管新生与肿瘤治疗 冯程综述 禹正杨审校 中国现代医药杂志2014年2月第16卷第2期MMJC，Feb 2014，Vol 16，No2 肿瘤细胞远处扩散(转移)是导致实体肿瘤愈后 不良的主要原因。因此从分子和细胞的水平上了解 肿瘤细胞转移的机制，是肿瘤生物学研究的主要目 的。在一个多世纪以前。Stephen Paget提出的“种子 和土壤”理论指出肿瘤细胞有向利于它生长的器官 转移的倾向11。1928年，James Ewing提出另一个转 移理论，肿瘤细胞的转移只依靠可行的解剖和机械 上的通路12J。显然，解剖机械和“种子和土壤”两个理 论都部分解释了肿瘤细胞的转移模式。 最新的研

2、究显示：淋巴管新生与胚胎发育、外伤 修复、炎症转归、肿瘤转移等密切相关l 3l。现综述肿瘤 淋巴管新生及其对肿瘤转移的影响，以及如何针对抑 制肿瘤淋巴管新生作为抗肿瘤转移的新靶点。 1淋巴管系统的结构及功能 淋巴管系统由淋巴管网和淋巴组织组成，淋巴 管网包括：毛细淋巴管、淋巴管、淋巴干、胸导管；淋 巴组织包括：结构良好的淋巴结和结构松散的淋巴滤 泡，淋巴结沿淋巴管道间隔分布并起滤过淋巴液的 作用，在维持内环境稳态中起着至关重要的作用，淋 巴系统的另一个重要功能是免疫追踪和免疫监视。 2胚胎淋巴管的发育 目前认为哺乳动物中胚胎时期淋巴管是源自先 前已存在的血管，特别是主静脉(CV)。淋巴管内皮

3、细胞(LEC)的前体细胞从CV向外迁移并形成淋巴 囊(Ls)，至此淋巴管开始向全身生长，并连接形成淋 基金项目：湖南省高等学校科学研究项目(编号：09C841) 湖南省医药卫生科研计划课题(编号：2011-069) 作者单位：421001湖南衡阳南华大学附属第一医院肿瘤外科 通讯作者：禹正杨，E-mail：yulinlinsohucom 综 述 。练】 。 巴管J网。 21淋巴管内皮细胞 SOX18+lCOUP-TFII+PR0Xl+ 的淋巴管内皮前体细胞，从静脉分离形成淋巴囊 淋巴管的主丛 。 22淋巴管网 VEGFCVEGFR一3信号能诱导内皮 细胞的增殖、迁移和生存VEGFCVEGFR一

4、3信号 在调节淋巴管扩张中起到重要作用51。Xu等61研究认 为neuropilin受体一2(Nrp一2)可促进淋巴管萌芽的形 成调节淋巴管内皮端细胞的延展，以及防止端细胞 分裂停滞和停止以此来促进成熟小鼠体内淋巴管 树的形成和发展。最近发现内皮祖细胞上的酪氨酸 激酶SYK和其适配蛋白SLP一76以及血小板上的 黏蛋白和C型凝集素受体2(CLEC一2)参与这一过 程同。参与淋巴管网重构和成熟包括由初级淋巴管形 成毛细淋巴管网，以及募集平滑肌细胞(SMCs)形成 淋巴管瓣膜吲。血管生成素2(Ang一2)，是一种与酪氨 酸激酶受体Tie2结合的生长因子。与淋巴管的成熟 有关 3淋巴管新生和肿瘤的转

5、移 31肿瘤微环境 肿瘤细胞的转移能力取决于肿瘤 本身固有特性和肿瘤微环境。肿瘤微环境包括肿瘤 细胞及非肿瘤细胞，后者如内皮细胞(ECs)、癌相关 成纤维细胞(CAFs)、问充质干细胞(MSCs)、肿瘤相 关巨噬细胞(TAMs)，以及非细胞结构如细胞外基质 (ECM)tg。还有一些肿瘤分泌因子。包括集落刺激因 子(CSF一1)、CC趋化因子、白介素一1O(ILl0)、白介 素4(IL一4)、转化生长因子 (TGF一13)等。肿瘤细胞 与其周围微环境的相互作用对肿瘤的进展和转移有 显著影响【9。 32肿瘤淋巴管新生的细胞和分子机制 321参与淋巴管新生细胞因子在90年代，VEGF C被确定为第一

6、个淋巴管生成因子【l uj，VEGFC通 过与淋巴管内皮细胞表面的受体VEGFR一3特异性 中国现代医药杂志2014年2月第l6卷第2期MMJC，Feb 2014，Vol 16，No2 结合，激活依赖蛋白激酶C的p42p44 MAPK信号 转导途径，而使淋巴管内皮细胞增生、迁徙和存活， 导致促淋巴管生成；已经有超过65项研究表明， VEGFC表达与肿瘤一系列的淋巴结转移和不良预 后相关11,12。另一个结构相关淋巴生长因子VEGF D同样能与VEGFR一3受体结合并促进淋巴管新 生：转染VEGFD基因的人结肠肿瘤细胞的异种 移植实验，发现VEGFD可以激活VEGFR一3，具有 显著的促进淋巴结

7、转移作用ll3。分析表明，离体肿瘤 组织VEGFD和VEGFC表达水平的增高与不良 预后和淋巴结转移正相关141。VEGFA已被证实能参 与肿瘤血管新生及淋巴管新生从而影响肿瘤的发展 及预后【15。最近证实血管生成素1和2(Ang一1、Ang一 2)161，胰岛素样生长因子1和2l17，和内皮素1(ET一 1) 可以诱导淋巴管新生，而转化生长因子B能够 显著抑制淋巴管生成【l91。 322癌周和癌内淋巴管新生有研究发现癌周淋 巴管的密度要高于癌内淋巴管，而且癌周淋巴管在 胃癌进展中也起到了一定的作用 。此外，Ying等l 2ll 应用D240单克隆抗体标记宫颈鳞状细胞癌中的 淋巴管，发现D24

8、O阳性标记的淋巴管腔主要位于 瘤周区域。同时，癌内淋巴管的作用目前尚不清楚且 具有争议性，被认为是无功能性的，因此其是否有功 能有待进一步证实。 323淋巴管内的肿瘤细胞 不管是原发肿瘤还是 转移瘤中淋巴管人侵的特点都是肿瘤细胞存在于 淋巴管腔内(淋巴管内肿瘤细胞或癌栓)。已经有研 究显示淋巴管人侵发生频率较血管入侵更频繁(在黑 色素瘤中l6：3) ，因此淋巴管人侵是对癌症复 发和前哨淋巴结转移不良预后最重要的评价指标 。 324肿瘤区域引流淋巴结淋巴管新生研究表明， 原发肿瘤能诱导淋巴结淋巴管新生，从而建立一个 肿瘤细胞可以扩散的“平台”241。在肿瘤细胞还未侵 人前哨淋巴结时，原位肿瘤分泌

9、的VEGFA和 VEGFC就能促进这一区域淋巴管的新生。一旦肿 瘤细胞转移至前哨淋巴结，会进一步增强淋巴管新 生为随后肿瘤细胞的转移提供合适的环境伫习。 33肿瘤淋巴管内皮细胞的来源 331新生淋巴管主要来源于先前存在的脉管系 统确定肿瘤淋巴管内皮细胞的起源可以帮助找 出抗肿瘤淋巴管新生的药物靶点。在肿瘤发生过程 中，淋巴管可由原有淋巴管诱导而来。肿瘤诱导的淋 107 巴管新生是由肿瘤微环境中的肿瘤细胞、问质细胞 和炎性细胞分泌的各种淋巴生长因子调控的。 332非内皮细胞类型的转分化最近研究证明在 肿瘤发生的过程中，骨髓来源的细胞(BMDCs)可作 为淋巴管内皮细胞的潜在前体细胞261。血管生

10、成和 淋巴管生成之间存在着一定的生物联系，骨髓来源 的间充质干细胞(MSCs)在特定条件下也能够分化 为内皮细胞(ECs)E：n。在缺氧条件下，人MSCs可以分 化成血管内皮细胞并高度表达内皮特定标记物如 CD34、VWF、FLK1、FLTl、TIE2 。重要的是，已证明 ECs和MSCs能够交换他们的表型 。这种转化可能 是受肿瘤微环境影响并能促进肿瘤进展。 33-3内皮细胞可塑性一血管内皮细胞分化在胚胎 淋巴管新生中。淋巴管内皮前体细胞源于静脉内皮 细胞。这些特定静脉内皮细胞表达了几个关键转录 因子，包括SOX18、COUPTFIIIn、PROXl 调节静 脉内皮细胞分化成LECs。因此，

11、成年人在病理条件 下，特定的转录因子与内皮细胞结合后能通过启动 BEC表型向LEC转变的分子机制来调节内皮细胞 的可塑性。 4淋巴管为肿瘤治疗的新靶点 41抗血管新生疗法的局限性抗血管生成疗法目 前建立在临床前期和临床研究的基础上，其也可以 起到抗肿瘤效果和提高生存期但是最终肿瘤细胞 会形成多重耐药机制 ，并适应新的环境。在原发肿 瘤经手术切除或已接受抗血管新生抑制治疗后的关 键挑战是转移问题的处理。因此。抗血管新生药物与 抗淋巴管新生药物的联用能提高疗效。 42针对VEGF家族的治疗 最近，在临床前期动 物模型或临床试验中使用VEGFR酪氨酸激酶抑制 剂作了以VEGFR一3vEGFCVEGF

12、D轴为靶点的 治疗研究。在小鼠模型中，抗VEGF-R3抑制性抗体或 VEGFC一D诱捕技术能减少6070的淋巴结转 移311。Coso S等研究发现，磷脂酰肌醇3激酶在 VEGFCVEGFR一3调节淋巴管新生中的作用使得 其成为抗肿瘤淋巴转移的新靶点 。 而且。VEGFC也可以结合到共受体Nrp一2上 并在调节淋巴管和毛细淋巴管重构中发挥作用331。 因此，Nrp一2可作为抑制淋巴管新生从而阻碍肿瘤 转移的新办法。另一个间接的方法是调控VEGFC一 1O8 中国现代医药杂志2014年2月第16卷第2期MMJC，Feb 2014，Vol 16，No2 D蛋白水解，最近研制出一种新的烯二炔肽抑制剂

13、， 它能通过抑制蛋白酶的水解作用阻止前体VEGFC 转变为成熟VEGFC ：需要进一步研究来阐明这 l 一分子机制和体内的效果。到目前为止，几个VEGF 受体酪氨酸激酶抑制剂已经进入癌症治疗临床试 验I、或阶段，包括PTK787ZK222584、JNJ一 3 26483327和SUOl4813【35川l 43抗肿瘤淋巴管新生的新靶点 目前，许多在肿瘤 淋巴管新生中重要的调节因子已经被确认，但这些 抗淋巴管新生的方法主要针对VEGFC和VEGF D。以及他们的膜受体VEGFR3和共受体(Nrp一2)。 只阻断与VEGFVEGFR轴有关的单一通道，可能并 5 不能有效防止肿瘤的转移还有其它途径产生

14、作用【3 8】。 目前关于淋巴管新生内生抑制剂知道的却很 少，血管抑制蛋白1已被证明具有广谱抗淋巴管新 生的作用，也似乎能抑制肿瘤淋巴管新生和区域淋 巴结转移 。 7 最近的研究揭示了在肿瘤进展中，转录因子在调 控淋巴管新生中的作用。COUPTFII已被证明在调8 控恶性肿瘤淋巴管的新生中发挥了重要作用 。此 外，SOX18是一种在胚胎时期调节早期血管生成和 淋巴管新生的转录因子，也已被确认在诱导肿瘤血 管生成的初始步骤和随后的肿瘤生长中起着至关重 要的作用 。FOXC2也有证据表明，参与肿瘤的生长 10 和血管生成i4”。越来越多的证据证明转录因子在肿 瘤诱导的淋巴管新生中有重要的调节作用，

15、这为设 计肿瘤治疗新方法提供了更多可能。以转录因子为 靶点设计的新药物是VEGFVEGFR轴抑制疗法 的重要补充步骤。 总之，通过胚胎淋巴管发展的研究揭示了在肿 瘤诱导的淋巴管新生中发挥调控作用的关键因子。 “ 然而，只有VEGFVEGFR轴被彻底研究并用于开 发抑制肿瘤生长和转移的药物，到目前为止，这些药 物的疗效并不理想。因此，为充分了解肿瘤淋巴管新 13 生是如何被调控及如何参与肿瘤转移，继续努力明 确其中的因子和分子机制是十分重要的。这些发现 将提供潜在的新的分子靶点及设计新的方法治疗转 移性疾病。此外，进一步的临床前研究以转运系统、 副作用、耐药性为研究重点，通过联合使用抗血管生 成

16、和抗淋巴管新生的药物能最终增加现有方法的疗 15 效。 参考 文 献 s PageL The distribution of secondary growths in cancer of the breast J1The Lancet，1889，133(3421)：571-573 J EwingNeoplastic DiseasesVo116WB SaundersPhiladelphia PaUSA6th edition，1928：1312 Norrmen C，Tammela T，Petrova TV，et a1Biological basis of ther apeutic 1y pha“gi0genesisjCirculation，2011，123(12)：1335 135l