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1、精品文档*免费阅读*免费分享*如需请下载！？*？种植体周骨缺损骨靶向人工骨充填材料的设计、制备及生物学评价一、项目可行性报告（一）立项的背景和意义近年来，随着种植技术广泛应用于临床，以及种植器械、材料的不断革新，种植牙逐渐成为缺失牙修复的首选，种植义齿可以显著提高口腔修复治疗水平和质量，提高缺牙患者的生活质量。但在临床上约有一半病人的牙槽骨因拔牙、牙周病、外伤、肿瘤和畸形等形成骨缺损，这对种植体的早期骨结合有很大的影响，因此大量存在牙槽骨缺损的种植患者需要同期植入骨充填材料以弥补骨量不足的问题。理想的骨充填材料应具有骨诱导性、骨传导性、生物相容性、良好的生物力性能、材料可梯度降解性、可快速血管
2、化并且要有较高的性价比。新鲜的自体骨移植是理想的骨移植材料，但自体骨移植存在一些缺点：如增加切口、创伤、感染等，给病人造成生理和心理方面的影响。目前临床上应用较多的是人工骨粉，临床实践中发现牙槽骨缺损修复时如缺损形态有明显的洞型，植入人工骨粉和覆盖骨膜后能保持一定的三维形态空间，6 个月后可见新生骨组织充满维持着的空间，形态很好，如上颌窦底前部植骨效果较好；但如果牙槽骨缺损呈浅凹坑状时（前牙区以及下颌后牙区） ，植入的粉末状人工骨粉和覆盖人工骨膜后很难保持一定的三维形态空间，6 个月后偶见形态良好的骨组织。原因可能是目前应用的人工骨粉呈细沙状，无原位固化作用，不能塑型，粘膜缝合后存在一定张力，
3、愈合过程中还有组织水肿等使张力增加，因此很难维持三维空间，致使新骨形成速率缓慢、形态差，不能满足临床要求。目前临床上还发现一个问题是人工骨粉在植入体内 6 个月后虽然形成一定的新骨，但新骨只能维持外形，不能承受咬合力，原因是人工骨粉大部分未被新骨替代，而只是新骨或纤维组织长入骨粉颗粒间隙中，使骨粉形成块状形态，用刮匙可以很轻松的去除，不能承受一定的张力。此外，目前临床上主要应用的是价格昂贵的进口人工骨粉，并且大多数是动物来源的，存在一定的免疫源性和交叉感染等风险。因此，研究开发可塑性的、生物活性优良的人工骨充填材料是目前急需解决临床治疗期长、费用昂贵等问题的根本途径。该类材料如若能克服上述人工
4、骨粉临床应用中存在的问题，又能在形成新骨的同时植入材料完全被吸收，新生骨质量与宿主骨相似，并且新生骨强度与宿主骨填塞应力强度无差异，将势必从根本上解决目前临床治疗存在的系列问题。 精品文档*免费阅读*免费分享*如需请下载！？*？另外，在口腔医学领域还存在因牙周病、缺牙时间过长、外伤等造成的牙周健康不良、牙槽骨缺损，以及先天性腭裂造成的部分牙槽骨缺失，解决诸如此类的问题都需要植骨。因此，口腔医学对骨充填材料有着广泛的市场需求。据统计，全国骨缺损病例大约为 300万/年，若按目前国内市场上骨修复产品每单位 2000-3000 元人民币左右计算，人工骨充填材料制品潜在的市场非常大，大约是 10 亿元
5、人民币/年。如能开发出具有自主知识产权的人工骨充填材料，势必会解决一大批病人因严重牙槽骨缺损造成的种植修复困难和修复后美观效果差等一系列问题，并将解决病人心理和肉体上的痛苦，产生较大的社会效益，甚至可望搭建一个持续自主开发以一系列新型人工骨和相关医用生物材料的研发平台，并将对我省医用生物材料高附加值新兴产业发展产生重要推动作用。（二）国内外研究现状和发展趋势长期以来，人们在不断探索更为理想的骨缺损修复材料，人们相继开发的同种骨、异种骨、生物活性陶瓷材料、可降解高分子材料及其复合材料，如胶原复合羟基磷灰石、骨形成蛋白复合人工骨等都取得很多研究进展，但也存在种种问题。目前国内外专家都正在努力探索和
6、开发生物相容性和亲水性好，同时具有促进骨组织生长的生物材料，但在材料的三维多孔微结构设计与构建方面存在着较多的难题。口腔科所用充填材料的各种性能与骨科的要求又有所差异，譬如因牙槽骨血供好，一般不强调充填材料的机械强度指标，但要求材料具有相互贯通的多孔孔道，并具有良好的骨传导、骨诱导作用，并且希望材料降解速度和新骨生成速度相匹配等。磷酸钙骨水泥(Calcium phosphate cements ，简称 CPC)是 20 世纪 80 年代中期由 Brown和 Chown 研制成的人工骨材料，是一类以各种磷酸钙为主要成分的新型骨修复材料，制备简便、易塑形、不产热，在生理条件下具有自固化性能，其无毒
7、性、无致畸、无潜在致癌性，生物安全性良好。动物实验和临床应用都证实 CPC 具有良好的生物相容性和骨传导作用，能保持一定的刚度和强度。但是其自身所存在的诸如抗水性差、固化速度慢、孔径较小、降解速度缓慢、机械强度不足等缺点极大地限制了其在更广泛领域的应用。近几年CPC 的复合改性成为生物材料研究领域的热点，研究都集中在 CPC 复合改性后的生物学性能改变。预混合磷酸钙骨水泥( Premixed calcium phosphate cements, PCPC) 能克服原位即时混合型的传统 CPC 混合不均匀、不充分的缺点 , 并能根据缺损部位形状不同而随意塑形, 具有方便临床手术操作、节约手术时间
8、、便于保存等优点, 因而也成为该领域研究热点之精品文档*免费阅读*免费分享*如需请下载！？*？一。对于 CPC 的降解机制，国外许多学者进行了广泛的研究，一般认为 CPC 在体内体液的作用下，先从材料表面开始溶解，膨胀，使结构疏松，粒子被分散，表面积迅速扩大，然后多核细胞、巨噬细胞和破骨细胞聚集于骨水泥表面，吞噬分解后的粒子，随着体液循环进入体内钙库，并降低体液局部的 pH 值。总的来说， CPC 植入体内会发生被动和主动两种方式的吸收降解，被动吸收依赖于 CPC 的成分，并受材料多孔性、离子置换、晶体特征及水泥组织面 pH 的影响；主动吸收则与破骨细胞活性有关，还与植入部位、被植入体的年龄有
9、关。因此，只能通过改变材料本身的性质来改变材料在体内的降解性能。CPC 中贯穿式多孔结构有利于组织液渗入，使组织液能够进入材料内部，材料与组织液接触面积增加，有利于材料的生物降解；同时多孔结构可作为药物的植入载体，随着材料的降解而释放药物。一定形式的三维微孔结构的存在可使毛细血管在孔腔内生长，有利于材料的血管彼此连通，从而保证长入材料内部的骨组织有营养供给，因而多孔材料的研究制备已逐渐成为热点。另外，随着新生骨组织的长入，多孔材料在完成骨引导、骨诱导作用后逐渐降解吸收。课题组合作者已经研究出一种多孔性球形 PCPC 微颗粒（图 1） ，该材料随制备参数的变化可改变微球直径在 301000 m
10、调节，并且内部贯通孔洞大小也可以调节，因而具备上述要求。图 1. 扫描电镜图： PCPC 为球形，直径为 250um，可见多孔状结构。本项目课题组对生物材料三维多级孔洞微结构的生物学效应和降解过程进行深入的研究，在此基础上制备新型多孔材料，这种三维多孔微结构能根据成骨细胞和骨组织生长的需要，控制材料的降解速度。通过降低钙磷原子量比，材料的降解性增大，孔隙增多，形成的多孔材料可吸附生长因子、药物和基因等活性成分，用于修复和重建骨组织缺损，也可作为支架材料用于组织工程，同时随着材料的降解释放活性成分进一步促进成骨。同时，精品文档*免费阅读*免费分享*如需请下载！？*？材料碳酸化后具有较好溶解性，充
11、填骨缺损后界面与骨结合紧密，生物相容性良好，并且随着植入时间的延长可逐渐降解并被新生骨爬行替代，与骨整合为一体。 Mundy 于 1999 年发现他汀类药可明显增强成骨细胞 BMP-2 基因表达并促进骨形成。研究发现辛伐他汀（Simvastatin ）具有骨靶向性，可促进骨髓基质干细胞向成骨细胞分化，并促进骨形成。动物实验也表明辛伐他汀在促进大鼠新骨形成，增加皮质骨骨密度，并抑制松质骨骨量的丢失，给去势大鼠胃肠灌药辛伐他汀能够促进种植体骨结合。课题组前期研究表明辛伐他汀能明显促进种植体周围新骨形成，因此将辛伐他汀吸附于 CPC 内部的多孔装结构中，可对骨缺损内的骨髓基质干细胞有很好的骨靶向性，
12、随着 CPC 的降解而释放，从而促进新骨形成。抗溃散性是指 CPC 在血液、水或水溶液的静水压力下抗渗防溃散的能力，对于大量出血的外科手术(如脊柱原位成型、牙槽修复等 )，这一性能显得尤为重要。若抗溃散性不好，则材料在植入后、凝结前遇渗液则稀散不成型，影响其固化，并造成骨水泥流失或随血液流动游离扩散，不但会影响临床应用效果，而且有产生副作用的风险。因此，提高 CPC 的抗溃散性是至关重要的。胶原以其优良的生物相容性、适宜的可降解性和成凝胶性的特点在骨组织工程中得到广泛的应用，本研究拟采用胶原来改善 CPC 的抗溃散性能，将辛伐他汀吸附于球形 CPC 微球孔道内，并与胶原按一定比例自组装，构建新
13、型的具有骨靶向的人工骨充填材料，该材料在接触生理盐水或血液可快速塑形，以便应用于种植体周骨缺损。参考文献1. Hockin H.K. Xua, Michael D. Weir, Carl G. Simon. Injectable and strong nano-apatite scaffolds for cell/growth factor delivery and bone regeneration. Dental materials 2008;24:121212222. Hemin Nie, Beng Wee Soh, Yin-Chih Fu, Chi-Hwa Wang.Three-Dim
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15、Histological Evaluation on Bone Regeneration of Dental Implant Placement Sites Grafted With a Self-Setting a-Tricalcium Phosphate Cement. Micro Res Tech 2008; 71:93104.精品文档*免费阅读*免费分享*如需请下载！？*？5. Esther W. H. Bodde, Camille T. R. Cammaert, Joop G. C. Wolke, Paul H. M. Spauwen, John A. Jansen . Invest
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