心脏术后急性肾损伤的研究进展

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1、心脏术后急性肾损伤的研究进展樊永亮等上海交通大学附属上海市第一人民医院心血管外科 关键词 心脏手术 急性肾损伤急性肾衰竭心脏体外循环手术后比较常见且较严重的并发症之一， 不仅增加住院日期和住院费用， 还明显增加术后患者的死亡率。 研究表明， 一旦发生急性肾衰竭，心脏术后患者的死亡率高达 50%-70% 。现对其定义、发生机制、肾功能的监测指标、预防和治疗的最新进展进行综述。1 心脏术后急性肾损伤的定义急性肾衰竭是各种原因所致的肾小球滤过率突然和持续性下降、尿素和其他代谢产物在血液中蓄积而出现的临床综合症， 其确切的统一的定义和诊断标准长期缺乏共识。 在这种情况下， 2005 年 9 月由 IS

2、N 、 ASN 、 NKF 及急诊医学专业来自全球多个国家和地区的专家组成了 Acute Kidney Injury Network （ AKIN ）专家组，决定将急性肾功能衰竭 (ARF)改称为急性肾损伤（ acute kidney injury ， AKI ）。根据急性肾损伤专家共识小组的建议，将 AKI 的定义为：不超过 3 个月的肾脏功能或结构方面的异常，包括血、尿、组织检测或影像学方面的肾损伤标志物的异常。诊断标准为：肾功能突然的减退在 (48h 内 ) ，血肌酐升高绝对值 26.4 mol(0.3mg/ml); 或血肌酐较前升高 50% ； 或尿量 0.5ml/kg/h ，时间超过

3、 6h （排除梗阻性肾病或脱水状态）。为了正确识别 AKI 并估计其预后， AKIN 工作组提出对 RIFIL 分级标准进行改进，提出了 RIFIL 标准的修改方案。建议将 AKI 分为 3期，分别与 RIFLE 标准的危险、损伤和衰竭等级对应，见表 1 。2 心脏术后急性肾损伤发生的病理生理机制心脏术后急性肾损伤发生的病理生理机制比较复杂， 其发生机制并未完全明确。 一般认为由于血液动力学改变、 炎症介质的激活、 肾血管栓塞或药物的肾毒性引起肾小管水肿、 变性、坏死出现急性肾损伤。 基本的病理改变为急性肾小管坏死， 这是因为研究者在发生急性肾衰竭患者的尿液中会经常发现颗粒管型。 Moran

4、和 Myers 对 10 例体外循环时间较长的心脏手术后发生 AKI 的患者研究发现，肾小球基膜消失，肾小管上皮脱落，肾小管腔内阻塞。推测其可能的原因是： AKI 的起始阶段， 血管活性物质、 血流动力学和肾灌注发生改变， 继而出现肾前性氮质血症。 细胞三磷酸腺苷缺乏，氧化损伤，导致内皮细胞、 肾小管上皮细胞活化， 炎症细胞粘附在活化的外髓带直小毛细血管的内皮细胞表面， 导致髓质充血， 加重近端肾小管 S3 段缺氧性损伤， 大量释放的炎症介质导致其他细胞损伤。 随后小管细胞开始增生、再分化（维持期），最终导致小管上皮细胞极化和功能重建（恢复期）。3 心脏术后急性肾损伤发生的危险因素对需要行心脏

5、手术的患者的心脏病严重程度和全身综合条件进行评价， 对其术后急性肾损伤发生的危险性做出准确、 客观的评价是非常重要的。 已有研究总结了心脏手术后发生急性肾损伤的危险因素， 建立了预测模型， 这使得高危人群可以得到更多的肾脏关注及保护。 这些研究中， 公认的危险因素包括左心室功能下降或充血性心力衰竭、 糖尿病、 外周血管病变、术前 IABP 的使用、慢性阻塞性肺病、急诊手术和术前肾功能异常。术前肾功能异常是心脏术后 AKI 发生的最重要的危险因素。术前肾功能异常的患者心脏术后 AKI 的发生率明显增加。 Chertow 等人对 43 个医疗中心的 42773 例行冠脉搭桥或瓣膜置换术的患者进行统

6、计分析，发现 AKI 的发生率与术前肾功能不全显著相关，随着肌酐清除率的下降， 发生 AKI 的危险性直线上升。 Devbhandari 等研究比较了两组患者的临床资料，发现术前 Scr 200umol/L （ 19172 例）和术前 Scr 200umol/L 的两组患者，术后 AKI 的发病率分别为 0.7% 和 13.6% 。 而其他的危险因素如心脏射血分数下降、 糖尿病、外周血管病变、术前 IABP 的使用、慢性阻塞性肺病等都可以引起容量血管收缩、肾脏灌注不足、 缺血再灌注损伤等病理生理变化， 使肾脏储备功能下降或肾脏处于不显性缺血状态，导致肾脏更容易受损，增加心脏术后 AKI 的发病

7、率。4 心脏术后急性肾损伤的生物学指标研究进展急性肾损伤概念的提出目的是将急性肾衰竭这一临床综合症的临床诊断提前， 在 GFR 开始下降、甚至肾脏有损伤（组织学、生物标志物改变）而 GFR 尚正常的阶段将之识别，以便尽早干预。血肌酐（ Scr ）、尿量是是目前临床诊断急性肾损伤最常用的指标。虽然有研究证实术前血肌酐水平的轻微升高与预后不良呈正相关， 但是， 人们认识到血肌酐变化没有特异性，既不能反映肾损伤的性质（如缺血或中毒）、损伤的部位（如肾小球或肾小在肾功能损伤早期）， 也不能判断损伤的程度。 血肌酐对肾小球滤过功能的轻微改变不敏感。 血肌酐值在肾功能丧失 50% 以上才起变化， 其变化落

8、后于肾小球滤过率 （ glomerular filtration rate ， GFR ）。同时其还受到年龄、性别、进食、肌肉容量、药物、水化情况等因素的影响。因此研究者开始寻找敏感性和特异性更好的 AKI 生物学指标。近年来，对心脏外科术后肾功能监测进行了大量的研究，发现了敏感性和特异性较高的生物学指标。4.1 中性粒细胞白明胶酶相关栽脂蛋 (neutrophil gelatinase-associated lipocalin NGAL)NGAL 是一种调控肾小管上皮细胞凋亡的蛋白分子， 正常情况下肾组织很少表达， 肾缺血引起肾损害时其在肾组织中的表达明显上调并在数小时内可以在尿液中检测到。

9、美国Cincinnati 儿童中心曾对 20 例接受心脏分流术并在术后发生 AKI 的儿童尿进行研究发现，尿液中 NGAL 能在术后 2h 内高水平的表达， 而 Scr 的升高则发生在术后 1-3d 内。 尿 NGAL浓度在 50ug/L 作为诊断的分界值时，其检出急性肾损伤的敏感性为 100% ，特异性为98% 。除了尿 NGAL 外，血浆 NGAl 已能够早期检测心脏术后急性肾损伤的发生。Sampurna M 等对 50 例行体外循环手术的患者血浆和尿液的 NGAL 检测， 证实术后出现急性肾损伤的患者血浆和尿液中的 NGAL 在术后 2 小时明显升高，早于血肌酐的升高，并且对于预测心脏术

10、后急性肾损伤的发生，有较高的灵敏度和特异性。因此 NGAL 可以作为AKI 早期的一种敏感性和特异性较高的生物学标志物。4.2 半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白 C（ Cyatatin C ）Cyatatin C 是一种碱性小蛋白分子，是近年来发现的反映肾功能受损的良好标志物，由于其相对分子质量小， 能自由通过肾小球滤过膜， 不被肾小管重吸收和分泌， 不再重新回到循环中，因此，是反映早期肾功能损伤较理想的标志物。在一项关于 132 例需行心肺旁路手术的病人前瞻性研究中，梁馨芩等人发现，以 Cyatatin C 作为 AKI 的诊断时，（ ROC ）曲线下面积为 0.882 ，当以 Cystatin C

11、升高 50% 基础值为界值作为诊断标准时，其敏感性为 92% ，特异性 95% 。并且 Cystatin C 较 Scr 提早出现。提示 Cystatin C 可以作为 AKI 的预测指标，其意义有利于早期对 AKI 进行预防和干预。 Haase-Fielitz A 等人对100 例成人心脏术后血清 Cystatin C 和血浆 NGAL 进行检测，发现 NGAL 和 Cystatin C是很好的预测 AKI 发生的生物学指标。以 Cystatin C 血清浓度 1.4mg/ml 时（ ROC ）曲线下面积为 0.99, 灵敏度和特异性分别为 100% 和 90% 。4.3 肾损伤分子 -1

12、（ kidney injury molecule-1 ， KM-1 ）KM-1 是一种跨膜蛋白，在正常肾组织中几乎不表达，但在缺血及肾毒性损伤后的人近曲小管上皮细胞中却呈高表达状态。 Han 等曾对 40 例临床病例进行前瞻性研究发现 ,人类KM-1 蛋白可以在缺血性肾损伤后 12h 内在尿中测得 , 且因缺血导致 AKI 的患者其 KM-1值的升高程度远远高于其他形式的急性或慢性肾损伤。相对于 Scr 及其他一些标志物 , KM-1 无论从特异性还是敏感性都远远优于其他 ,且它对区分近端小管损伤有较高的特异性。而在最近的研究中，通过对心肺转流术后的患儿研究观察到，术后发生 AKI 的患者尿K

13、M-1 在术后 6-12h 就开始明显增高，血肌酐的增高则在术后的 24-48h 。在对 103 例心肺分流术后患者进行的队列研究中， 30% 发生急性肾损伤者，术后 2h 尿中 KM-1 上升约40% ， 24h 上升超过 100% 。 上述研究表明 KMI-1 可作为一种早期诊断 AKI 的敏感指标。4.4 白介素 -18 （ Interleukin-18 ， IL-18 ）IL-18 是白介素 -1 家族的成员之一， 肾小管上皮细胞是 Caspase-1 和 IL-18 的重要来源， 当受到缺血等刺激后， 前体 IL-18 迅速表达并被 Caspase-1 激活， 参与肾损伤和修复过程。

14、已有实验证明，在缺血性肾损伤中， IL-18 能在近端小管被大量检测到，尿中 IL-18在已经确诊 AKI 的病人中有 90% 的特异性和敏感度，且缺血性 ATN 患者在 Scr 值尚未明显增高前就能检测出高价的尿 IL-18 值。 Parikh 等观察发现行心肺旁路术 (CPB) 的先心病儿童术后发生 AKI 的患儿尿 IL-18 在术后 4-6h 即开始升高， 12h 上升 25 倍达到峰值，48 小时后开始下降。 4 、 12 、 24 小时 ROC 曲线下的面积分别为 61% 、 75% 、 73% 。而若以传统的 Scr 增高至少 50% 为 AKI 诊断标准，则迟至术后 48-72

15、h 方可明确。但是，Haase 等的研究则发现，并发 AKI 的患者术后即刻及术后 24h 的尿 IL-18 与无 AKI 的患者之间无明显差异，所以认为尿 IL-18 并不是预测 AKI 的可靠指标。故 IL-18 是否具有早期预测心脏手术后 AKI 发生的临床运用价值，值得我们进一步研究。除了上述的介绍的生物学指标外，还有许多其他的指标尚在研究中，如肝脂肪酸结合蛋白（ L-FABP ）、角质化细胞衍生趋化因子、尿 N- 乙酰 - -氨基葡萄糖苷酶（ NAG ）等。新的生物学指标与肌酐、尿量等传统指标相比，在心脏术后 AKI 早期诊断、严重程度及预后提供重要的信息。5 心脏术后急性肾损伤的治

16、疗5.1 药物治疗5.1.1 速尿速尿是临床最常用的利尿剂，通常认为速尿可以通过防止肾小管阻塞和降低氧耗而减少 AKI 的严重度。在动物试验中，速尿证实对于缺血再灌注引起的肾损伤有保护作用。但在临床研究中发现速尿并没有肾脏的保护作用，并且速尿的使用可能会增加 AKI的发生率。在一项随机、双盲、对照研究中， 126 名接受心脏手术的患者被随机三组 : 接受肾剂量多巴胺组，使用速尿组和安慰剂组。结果发现， 与安慰剂组相比，速尿的使用不但没有肾脏保护作用，而且导致肌酐清除率下降，心脏术后 AKI 的发生率升高。而在另外一项随机双盲前瞻性的临床试验研究中， 对于术前有肾功能不全、 糖尿病、 左心室功能不全的心脏外科高危患者， 使用速尿组与安慰剂组相比， 速尿的使用只能使患者的尿量和液体需要量增加， 并没有减少 AKI 的发生，证实速尿对于心脏外科高危患者的术后肾功能没有保护作用。5.1.2 小剂量多巴胺多巴胺是多巴胺受体激动剂，其不同的静脉注射用量对血液动力学的产生的效果不同， 小剂量的多巴胺 （ 2-5ug/kg/min ） 可以