羟考酮控释片立项

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1、【秘密】盐酸羟考酮控释片立项申报资料陕西九州制药有限责任公司2008 年 10 月麻醉药品和精神药品实验研究立项申请表药品情况药品名称 盐酸羟考酮控释片英文名称 Oxycodone hydrochloride controlled-release Tablets汉语拼音 Yangsuan Qiangkaotong Kongshipian 化 学 名 4,5a- 环氧 -14-羟基 -3-甲氧基 -17- 甲基吗啡烷 -6-酮盐酸盐其他名称 无剂 型 原料药 制 剂 控释片申请机构名 称 陕 西 九 州 制 药 有 限 责 任 公 司 盖章组 织 机 构 代 码 或 药 品 生 产 许 可 证

2、编 号 陕 HbZb20060243 法定代表人 韦成榆注册地址 西安经济技术开发区泾河工业园泾渭十路邮政编码 710201 生产地址(生 产 企 业 填 写 ) 西安经济技术开发区泾河工业园泾渭十路邮政编码 710201 联 系 人 刘春梅 联系电话 029-86033828 电子信箱 是否持有相应的药品生产质量管理规范认证证书（生产企业填写） ：持有 未持有，原因：新开办企业 新建车间 新增剂型审查意见： 省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）盖 章年 月 日申报资料 1 盐酸羟考酮控释片药品名称及依据申报单位：陕西九州制药有限责任公司注册地址：西安经济技术开发区泾河工业

3、园泾渭十路联 系 人：刘春梅联系电话： 029-86033828 申报日期： 2008 年 10 月药品名称及命名依据药品名称：盐酸羟考酮控释片英文名称： Oxycodone hydrochloride controlled-release Tablets 本品主要成份为盐酸羟考酮，其化学结构式为：化学名称： 4,5a- 环氧 -14-羟基 -3-甲氧基 -17-甲基吗啡烷 -6-酮盐酸盐分子式： C18 H21NO4 HCl MV:351.83命名依据：根据国际药品非专利名（ INN），本品的通用名称为：盐酸羟考酮控释片。申报资料 2 盐酸羟考酮控释片处方及处方依据申报单位：陕西九州制药有限

4、责任公司注册地址：西安经济技术开发区泾河工业园泾渭十路联 系 人：刘春梅联系电话： 029-86033828 申报日期： 2008 年 10 月处方及处方依据盐酸羟考酮控释片是美国 PURDUE PHARMA LP 公司于 1995 年12 月 12 日由 FDA 批准上市的口服固体制剂，制剂规格为： 10mg、15 mg、 20 mg、 30 mg、 40 mg、 60 mg、 80 mg、 120 mg。商品名为OXYCONTIN ， 由 BARD PHARMACEUTICALS LIMITED 公司生产，上世纪 90 年代末我国批准进口， 批准规格有 5mg、 10mg、 20mg、 4

5、0mg/片由北京萌帝公司分包装销售， 本品主要用于需要持续止痛的中重度疼痛患者，包括癌痛和非癌痛。虽然目前临床上用于癌症疼痛治疗的首选药物仍然是吗啡， 但是大量实验数据证明， 羟考酮具有比吗啡更优越的临床应用前景， 尤其是羟考酮控释制剂开发出来以后，羟考酮有望成为吗啡的代用品。由于控释制剂具有可以减少服药次数， 使血药浓度平稳， 避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用，并可减少用药总剂量的优点。对于需要持续止痛的患者，将羟考酮开发成控（缓）释制剂更利于缓解疼痛，减轻病患者的生理痛苦。根据其 8个规格和控释制剂的工艺特点，选用合适的辅料，以合适的缓控释技术， 确定其药物骨架和释放特征。 其中 H

6、PMC为阻滞剂，PVP为填充剂。 具体的处方工艺需要在立项批准后根据工艺要求进行深入地研究， 以确保盐酸羟考酮控 （缓） 释片质量符合临床用药要求。盐酸羟考酮 10g、 15 g、 20 g、 30 g、 40 g、 60 g、 80 g、 120 g 辅料 适量共制成 1000 片上述处方中的辅料，具体制备工艺需要根据原料性质和剂型特点，在立项批准后开展具体的工艺研究，以确定具体的处方和工艺。参考文献：1. OXYCONTIN ? lable 2. http:/ 数据 库申报资料 3 盐酸羟考酮控释片实验研究的目的与依据申报单位：陕西九州制药有限责任公司注册地址：西安经济技术开发区泾河工业园

7、泾渭十路联 系 人：刘春梅联系电话： 029-86033828 申报日期： 2008 年 10 月试验研究的目的与依据疼痛是机体对有害刺激的一种主观感觉，它不仅是一种生理应答， 同时还是一种主观的心理体验。 1979 年国际疼痛研究会 （ IASP ）对疼痛的定义是： “疼痛是一种令人不快的感觉和情绪感受，伴随着现有的或潜在的组织损伤。 疼痛经常是主观的， 每个人在生命早期就通过损伤的经历学会了表达疼痛的确切词汇， 这是身体局部或整体的感觉，而且也总是令人不愉快的一种情绪上的感受” 。这种感受常常伴有恐惧、出汗、血压升高、心率增快、代谢异常等疼痛反应。临床上遇见的癌痛、带状疱疹后神经痛等常使病

8、人感到不安、绝望、食欲不振、 营养障碍， 全身状态更加恶化， 一些病人为了从疼痛中解脱，甚至企图自杀。 因此， 解除疼痛带来的苦恼也是医药学界的一项重要义务。镇痛药是主要作用于中枢神经系统， 能选择性的消除或缓解痛觉的药物，镇痛药在发挥镇痛作用的同时，亦不影响其他感觉，也不丧失意识。根据人体疼痛部位不同和各类镇痛药特异的镇痛作用和部位， 镇痛药可分为以下四类：一、阿片类药物 如吗啡、度冷丁、安侬痛、阿米酮、强痛定、美散痛、芬太尼、镇痛新、罗通定等。这类药物对大脑痛觉中枢具有抑制作用，从而可以起到强大的镇痛效果。 这类药物常用于外伤性剧痛 （如严重创伤、 烧伤、骨折等）、 内脏绞痛（如心绞痛、

9、肾绞痛、胆绞痛时与阿托品合用）、癌症剧痛、手术后疼痛等。二、解热镇痛药 如阿司匹林、扑热息痛、去疼片、复方氨基比林、安乃近、扑炎痛等。这类药物由于可以抑制或减少前列腺素的合成 因为前列腺素能够促使神经末梢感受器对缓激肽等致病因子的敏感性增加，因而可以起到镇痛作用。这类药物具有中等程度的镇痛作用、 一般对钝痛效果较好， 对外伤性剧痛、 内脏平滑肌绞痛则无效。常用于头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛、痛经等。三、非激素类抗炎镇痛药 如消炎痛、消炎灵、炎痛喜康、抗炎酸钠、双氯灭痛、三水杨酸胆碱镁、布洛芬、抗炎灵、氟灭酸、保泰松等。 这类药物的特点是消炎作用较强， 对消除炎症性疼痛效果显著。常用于风湿

10、性关节炎、 类风湿性关节炎、 骨关节炎等非特异性炎症所引起的疼痛。其作用可能与抑制前列腺素的合成有关。四、 平滑肌解痉药 如阿托品、 颠茄酊、 东莨菪碱、 普鲁苯辛等。这类药物由于能解除平滑肌痉挛， 所以可缓解平滑肌痉挛所引起的各种内脏绞痛。常用于胃肠痉挛性疼痛、肾绞痛、胆绞痛等。在这四类药品中， 麻醉药品是临床最必不可少的镇痛药物， 尤其是对剧烈疼痛只有强效阿片类药物才能够得到缓解， 它们是医疗上合法使用的药品，这类药物都具有成瘾性，如被非法使用，就会成为滥用的毒品。 国际禁毒公约规定和明确了两个宗旨， 即禁毒和保证医疗及科研的合法需求。 以上两个宗旨缺一不可。 随着人类社会文明的发展，人们

11、普遍认识到，疼痛必须得到有效的缓解，并且应该把它提到保障人权的高度来认识。癌症是当今严重威胁人类健康的疾病之一， 癌痛也已成为世界性问题。近年来世界卫生组织（ WHO ）的统计资料显示， 50%接受治疗的癌症患者伴有不同程度的疼痛； WHO 预测，到 2015 年，全世界每年新发生癌症病例将达到 1500 万人左右，其中， 70%将分布在发展中国家。据卫生部统计资料显示，中国目前有癌症患者约 450 万，每年新诊断癌症患者约 180 万，死于癌症的人数高达 140 万，其中，伴有不同程度疼痛的癌症病人占到 51% 61.6% 。 有效的镇痛治疗以提高癌症患者的生存质量， 是目前癌症治疗领域的一

12、个工作重点。 据中国医学科学院肿瘤医院麻醉科主任孙莉介绍， 通过合理地选择理想的镇痛药物和方法， 90%以上的癌痛症状可以得到缓解。药物治疗是 WHO 推荐的治疗癌痛的主要手段， 自世界卫生组织在上世纪 80 年代提出“癌症三阶梯止痛方案”以来，麻醉药品的全球医疗消费明显增加。而我国自 80 年代以来麻醉药品的医疗消耗量也较过去有明显增长，这说明我国疼痛治疗有所改善。 80 年代期间（ 1983-1989 ）全国吗啡医疗消耗量平均每年增长 6.7kg 。自从 90年代初开始贯彻 WHO 癌症三阶梯止痛方案之后，吗啡的医疗消耗量大幅度增加， 90 年代（ 1991-2000 年）吗啡平均每年消耗

13、量达到 92.6kg ，是 80 年代平均消耗量的 13.8 倍，但由于人口众多，经济发展不平衡等原因， 我国的癌痛治疗仍然面临认识上和实施方面的诸多问题。据权威部门证实，目前我国能够得到科学、规范的癌痛治疗的患者不足 30%，“对付式治疗”仍是癌痛治疗的主流；主要治疗药物吗啡在我国的人均消耗量只是发展中国家人均消耗量的 1/3，是发达国家的 1/170 。由此可见，出于人道主义考虑，要达到“癌症患者无疼痛”的目标，充分保障癌症患者的权利，提高癌症患者的生存质量，任重而道远，我们还必须做出更大的努力。在 WHO 的统计数据中， 30%左右的癌症病人身上存在难以忍受的剧烈疼痛， 晚期癌症疼痛的发

14、生率更是高达 60% 90%， 约有 70%的晚癌患者认为疼痛是主要症状。 在一定意义上来讲， 提高癌症患者的生存质量是一个社会性的问题。 专家呼吁， 深入中小城市甚至农村地区推广正确的癌痛治疗观念和科学的治疗方法具有深刻的现实意义。面对巨大的市场空间， 药品生产企业应该更多地参与其中，以推广科学的癌痛治疗方法，实现社会效益和经济效益的双赢。阿片类药物是最古老的止痛药，也是治疗疼痛得最有效的药物，WHO（ 2000 年）指出， “尽管癌症疼痛的方法药物治疗及非药物治疗方法多种多样， 但是在所有止痛治疗方法中， 阿片类是癌症疼痛的必不可少的药物。 对于中重度的癌症疼痛病人， 阿片类止痛药具有无可

15、替代的地位。”其特殊优势在于：止痛作用强，长期使用无毒副作用， 无封顶效应。 人们担心阿片类药物在癌症疼痛及医疗中的广泛应用，会导致阿片类滥用。美国的药物滥用警告网络回顾性调查发现，1990-1996 年全美吗啡、 芬太尼、羟考酮、氢可酮等四种阿片类药物的消耗量分别增长 59% 、 27%23% 、 19%。相反，哌替定消耗量减少了 35% 。然而，调查结果显示，阿片类止痛药医疗的广泛应用并未增加阿片类药滥用的危险。盐酸羟考酮是半合成的阿片受体激动剂，药理性质与吗啡相似，对各种原因引起的中重度疼痛都有止痛效果，自 1917 年开始应用于临床，无封顶效应，其口服给药，镇痛强度大于吗啡，约为吗啡的

16、1.5-2 倍，药效作用个体间差异较小，其口服生物利用度是常用阿片类药物中最高的，为吗啡 2 3 倍。欧美国家以口服给药为主要用药方式，在近几年，口服羟考酮已经被认为是首选癌痛治疗药。据国外动物致突变、 致畸试验和长期临床应用研究， 目前尚未发现盐酸羟考酮有遗传毒性和生殖毒性，也未发现有明显的肝肾毒性。羟考酮的不良反应与吗啡相似， 也有镇静、 松弛和欣快等情绪反应，具有滥用潜力，长期使用会出现耐受性和身体依赖性。但癌痛病人长期使用而产生的精神依赖性， 能达到成瘾的比例极低。 另外有关专家从长期的临床实践中得知， 越是疼痛的患者使用阿片类药物越不容易成瘾。 因为阿片类药物能使患者从剧痛的折磨中解脱出来， 况且对癌症晚期被剧痛折磨的患者来说， 是否成瘾已非最重要的问题， 所以羟考酮在癌痛治疗中得到了普遍适用。有资料表明， 上世纪 80 年代提出 “癌痛三阶梯治疗方案” 以来