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1、3-氨基-2-羟基苯乙酮可行性研究报告浙X医药化工有限公司二00 年九月2一、 项目承担单位概况浙X医药化工有限公司建于1981年，注册资金688万元，公司以生产医药中间体为主。1997年改制，经过多年的改造与建设，公司逐步稳定发展，现拥有固定资产6350万元，占地面积5.1万m2，员工208人，科技人员68人，其中研究生1人。公司先后被评为浙江省“三优”企业，浙江省高新技术企业,台州市“128”工程企业,质量信得过企业,台州市“十佳”环保企业等称号。2003年认定为省级高新技术企业。公司2000年通过ISO9000体系认证。2004年销售收入1.2378亿元，利税848万元，创汇1099万美
2、元。公司2005年通过清洁生产验收。浙X医药化工有限公司建设发展至今，医药化工产品和原料药的生产已具有相当规模，积累了丰富的管理经验，有一支强大精干的科技队伍，拥有雄厚的资金，并具有丰富的医药生产和质量管理经验。公司在国际市场上已获得良好的信誉。生产的依克美特林（3-亚甲基头孢霉素-V亚砜对硝基苄基酯）被国家列为国家重点新产品计划。二、 立项的背景和意义1项目简介名称：3-氨基-2-羟基苯乙酮结构式：OH OH2N用途：抗哮喘病药普鲁司特(pranlukast)的中间体2立项背景33-氨基-2-羟基苯乙酮是治疗哮喘病新药普鲁司特（pranlukast）重要中间体。哮喘病具有普遍性、持久性及难治
3、性，作为一种全球性疾病发病率高，且有逐年增高的趋势，严重危害了人类的健康。吸入性激素是治疗哮喘的重要手段，是所有年龄段慢性哮喘的第一线药物，然而它们不能治愈疾病，且不能制止炎症的复发。经过近20年来哮喘病理的研究，哮喘是由气道慢性炎症所导致的疾病得到了普遍的认同。其中白三烯（LTs）是支气管哮喘发病机制中的重要炎性介质。它可以引起支气管痉孪，气道变异性炎症和气道高反应性，其生物活性强烈，作用时间持久，是引起支气管哮喘的主要炎性介质。近年来已发现抗白三烯（LTs）药物是目前支气管哮喘治疗中最有效的炎性介质拮抗剂，其副作用小，耐受性好，是支气管哮喘治疗领域中的重要突破。普鲁司特为白三烯（LTs）受
4、体拮抗剂，可以干扰白三烯的合成和活性，可完全有效地治疗部分哮喘患者，且具有很好的耐受性。该药1995年在日本上市。也是我国在“十五”期间建议研制开发的品种。普鲁司特作为治疗哮喘新药，目前国内还没有企业开发成功和生产的报告。国内依赖进口，发展前景广阔。由于普鲁司特工艺步骤较长，中间体众多，3-氨基-2-羟基苯乙酮作为普鲁司特的起始原料，工艺的合成与原料成本至关重要。3立项意义43-氨基-2-羟基苯乙酮产品的工业化生产，不仅能为国内普鲁司特的合成提供低成本的原料，方便了采购；而且给国家和地方带来可观的财税收入，促进地方经济的发展，并且可安置大量的就业人员，减少失业率，保障社会的安定，具有很好的社会
5、效益；同时还具有很好的经济效益。经济效益如下表项目总投资额 800万元 回收期 2年年份 产 量（吨） 销售收入（万元） 新增利润（万元） 新增税收（万元） 刨收外汇（万美元）2005 0.9 189 56.7 22.7 22.72006 15 3150 945 378 349社会效益第一、 本项目用于出口，为国家创收外汇第二、 本项目的开发为普鲁司特的国产化提供了原料第三、 本项目提供了大量就业机会，同时促进了国内医药的了展第四、 加速了企业自身的发展，推动了本地区的经济发展三、 国内外研究现状和发展趋势经信息查新，3-氨基-2-羟基苯乙酮产品在国内外专利及非专利文献报导中共有相关文献8篇，
6、其中国内合成技术文献报导一篇，文5献报导都是以对溴苯酚为起始原料，经酯化，高真空纯化得酯化物，再经重排、硝化、氢化还原得到产物。我公司在走通文献中的合成路线基础上，对合成路线加以改进：用价格低的对氯苯酚代替价格高的对溴苯酚为起始原料，经酯化得到酯化物粗品，直接重排、硝化、氢化还原得到产物，收率与文献相当。改进后的工艺避免了生产上高真空蒸馏的苛刻条件，简化了生产过程，降低了成本。合成反应路线如下：1、酯化反应OHCl +(CH3CO)2OOOCCH3Cl2、重排反应OOCCH3ClOHClOAlCl33、硝化反应OHClO HNO3 OHClOO2N4、氢化还原反应6OHClOO2N pd/c
7、,H2 OH OH2N四、 研究开发的内容和技术关键1设计合理的合成路线跟据相关的文献以及大量的小试研究，确定了以对氯苯酚为起始原料，经酯化、重排、硝化、氢化还原制得产品的工艺路线。2中试试验在小试实验数据的基础上进行工业化试验，使产品质量达到或超过小试样品质量3工业化生产中试成功后，进行工业化生产，优化工艺条件与技术参数，达到质量合格，收率稳定4技术关键本产品的研究主要集中在三个方面，一是起始原料的选择；二是氢化条件的确定；三是酯化条件的优化。起始原料对溴苯酚价格高，后面氢化时条件较为容易；对氯苯酚来源广，价格低，但氢化时条件苛刻。我们采用对氯苯酚作原料，降低了产品的成本，摸索出了合适的氢化
8、条件。原工艺酯化时产物不纯，需经高真空蒸馏纯化，生产条件苛刻，我们对酯化反应的溶剂和催化剂进行了重新选择，酯化反应进行完全，酯化物可不经纯化直接用于重排。7五、 预期目标1 主要技术指标项目完成后产品质量达到下列指标，而且产品质量稳定，重现性好。主要质量指标：指标名称 指标外观 黄色结晶性粉未熔点 9294含量 98%水份 0.5%总杂质 2.0%2 主要经济指标生产规模为年产量15吨，年增产值3150万元，年增利税1323万元，出口创汇379万元美元。3 应用及产业化前景普鲁司特作为抗哮喘病的新药，还处于专利保护期内，但由于它良好的疗效，专利保护期过后，将具有很好的市场前景。1995年，该药
9、日本市场的销售额已达26亿美元。3-氨-2-羟基苯乙酮作为化工中间体，目前国内还没有企业生产，进口价格较高，同时，该产品的工艺技术难度较大，限制了该产品的普及化。该产品的工业化生产，将为企业带来较高的利润。我公司设计生产能力为年产15吨，根据市场的需要，将扩大8产量，为市场提供充足的产品。六、 项目的实施方案、技术路线、组织方式与课题分解1 项目实施方案经小试与中试认证后，确定工艺路线如下：以对氯苯酚为起始原料，经酯化、重排、硝化、氢化得到产品。2 技术路线合成反应路线如下：1、酯化反应OHCl +(CH3CO)2OOOCCH3Cl2、重排反应OOCCH3ClOHClOAlCl33、硝化反应O
10、HClO HNO3 OHClOO2N4、氢化还原反应9OHClOO2N pd/c ,H2 OH OH2N3 组织方式本产品由公司自主开发，组织方式如下：姓名 性别 年龄 技术职称 文化程度 工作单位 项目分工男 52 经济师 大学 项目负责人男 36 工程师 大学 技术负责人男 25 助理工程师 大学 组员男 26 助理工程师 大学 组员男 27 助理工程师 大学 分析4 课题分解本产品分解为酯化、重排、硝化、氢化还原四步合成反应。七、 计划进度安排 2005年5月2005年7月 完成实验室试验工作实施内容：10选择合理工艺技术路线，打通全部工艺流程。确定原材料规格及贮藏要求。确定最佳工艺条件
11、。确定反应器及其它设备的结构和材质。提出物料平衡及消耗定额。确定安全、劳保及“三废”处理条件。2005年8月2005年9月进行中试生产实施内容为：验证小试结果，观察放大反应。发现工程上产生的问题，研究相应对策。确定最佳反应工艺条件及完整的工艺流程。确定各种设备及控制仪表的选择、材质、操作方法及设备防腐等。评枯该项目的工艺先进性及能产生的经济效益。提供样品给用户单位，做好产品试销有用户信息反馈工作。确定生产持续术安全、防火与“三废”防治措施以及产品包装、贮藏要求。确定水、电、汽及冷冻等消耗定额，并进行成本分析。培训生产操作人员。5年10月5年12月进行大生产实施内容：安装设备。制定工艺操作规程和
12、岗位安全操作法。根据原材料规格要求，桷定各种原材料的供应厂家。进行产品鉴定。加强市场调研，根据市场行情确定产品销售价格，全面启动销售网络。11八、 现有工作基础和条件1相关的技术情况已具有完整的小试试验资料及相关文献资料；工艺操作规程和安全操作规程；2研发设备本项目具有完整的综合配套试验条件，配有先进的检测手段。其主要生产装置（反应罐、辅助设备、电气设备、管线等），辅助生产装置（配料、物料传输、空调通风等），质量检测，监控仪表及设备，公用工程（供水、供气、配电等），环境保护及“三废”处理设施齐备。3研发资金来源2004年销售收入12378万元，利润总额1305.4万元，可满足研究开发经费。4主要原材料来源本产品所需原材料国内均有供应，按质量要求采购，可保证本项目产品的规模生产。九、 经费预算1项目总投资为800万元，自筹500万元，银行贷款280万元，向科技术局申请20万元。2项目经费使用明细如下表：序号 资金使用项目 金额（万元）1 设备费用 4202 能源材料费 2003 试验外协费 1004 管理费 55 会议调研费 5126 人员经费 107 鉴定验收费 108 其它费用 50十、 “三废”处理方案、本产品所产生的“三废”并入公司“三废”处理系统。废气并入109车间废气吸收处理系统；废水进入公司污水处理系统；固废公司统一回收处理。
