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1、制药用水系统的典型风险与评估Philp Zang 张功臣制药行业专家监局&ISPE讲师+86 13406752质量与风险Quality nd Risk质量源于设计，风险源于认知。 2-Philpzang张功臣运营卓越生物医药产业中国制造205制药用水是生物制药生产工艺中最为重要的原料与清洗用水。3节能减排措施运营卓越Operation Exceln 制药用水系统设计核心Design Cocept质量源于设计防止微生物繁殖 防止颗粒物污染 4制药用水系统的核心理念工艺流程图Proces Flow Diagrm 生物类药Bipharmceutil Poducts5目录Index 死角的定义、风险与
2、认知1流速设计2锻件与铸的风险与认知36换热器加工艺4维护/保养的意义与认知5死角死角检查是系统进行安装确认（IQ）时的一项重要内容。在制药用水系统中，任何死角的存在均可能导致整个系统的污染。死角过大所带来的风险主要如下：（1）为微生物繁殖提供了“温床”并导致“生物膜”的形成，引起微生物指标、TOC指标或内毒素指标超标，导致水质指标不符合药典要求；（2）系统消毒或灭菌不彻底导致的二次微生物污染；（3）系统清洗不彻底导致的二次颗粒物污染或产品交叉污染。因此，中国2010版GMP要求“管道的7设计和安装应避免死角、盲管”。死角衡量一个洁净管道系统工程公司的技术水平高度，可以从其理解“死角”的认知开
3、始。 8死角什么是死角？超过3D一定就是死角吗？为什么N25隔膜阀与U型弯不能用卡接？TOC取样阀采用15设计，为什么不存在死角？为什么大家都用3D来进行死角衡量？ 9死角ASME BP规定：“死角”是指当管路或容器使用时，能导致产品污染的区域Dead lg: nare ofntrapmet ina vesl orping ru tha could ea tocontmiti fth duc.死角量化定义来自于ASME BP规范，该定义明确规定：L是指“流动侧主管网内壁到支路盲板（或用点阀门中心）的距离”，D是指“非流动侧支路管道的内径”。10死角的消毒验证（L1.0，钝化层1.5nm，红锈开
4、始产生的平均时间6个月等等。锻造与铸2铸造工艺锻造工艺通过锻造能消除金属在冶炼过程中产生的铸态疏松等缺陷，优化微观组织结构；同时，由于保存了完整的金属流线，316L材料锻件的机械性能与抗腐蚀性能（红锈）远优于316L材料的铸件。铸件的市场价格远远低于锻件。但铸件带来的抛光度、红锈及钝化层隐患无法满足生物工艺系统的无菌控制保证。前提条件80度循环WFI，2个月开始出严重的一类红锈，类似面粉一样，很容易搽拭掉。23铸造隔膜阀铸造离心泵风险源于认知1、使用铸件材料（隔膜阀、离心泵叶轮等）加工而成的不锈钢系统，如同一个婴儿先天基因缺陷一样，从第一天开始，主动它不会有太好的质量，典型风险是快速滋生红锈、
5、产品质量存在较为严重的颗粒物污染风险，继而引发无法控制查明原因的微生物污染风险。2、而这个现象，因为市场价格战等因素，甚至是在微生物污染风险控制需要极为严格的生物工艺系统及注射用水系统找那个，也已经成为普遍现象，同时，市场还在推波助澜。 243、质量源于设计，风险源于认知。外资企业及欧美企业在生物工艺系统与注射用水系统的选材上，全部都是锻件，它不仅仅是因为价格因素，更多的是从潜意识里面根本不会考虑铸件这个单词。因为，在他们眼里，生物工艺系统不可能存在铸件。4、只有“纯化水系统”等不接触无菌产品的预冲洗用水才会考虑使用铸造材质，实际上，美国药企无菌制品车间的WFI是必须的，PW是可以不需要的（用
6、非药典水代替）。目录Index 死角的定义、风险与认知1流速设计2锻件与铸的风险与认知325换热器加工艺4维护/保养的意义与认知5为什么推荐DTS换热器采用双胀接工艺双端板管式设计（DTS，ouble T Shet）能有效避免制药用水污染，是FA高纯水检查指南的要求；VI.HEATXCHNGERSnFDInspectorsTechnialGuidewithesubjctofHeatExchangersto26voidtamiidsstsgnadpenilprblmsidwthxhgr.gipoittthrtwotsfrprenigcontiationbyleak.Oeisovidgauescn
7、atlymotrpesurdferistnsurthaerprilsothclaflii.Thrioilzubl-tshtypfhetexngr.为什么推荐DTS换热器采用双胀接工艺1.DTS加工工艺分为“胀接-胀接/胀接-焊接”两种；2.双胀接技术属于物理加工方法，应用于工作压力不超过10bar的洁净设备或系统中非常安全；3.因避免了焊接工艺，双胀接法能有效避免换热器焊接所带来的化学晶变腐蚀，从而换热器发生泄露的风险极低，极大的延长了多效蒸馏水机的使用寿命；4.双胀接能有效降低换热器发生快速红锈滋生的风险； 27DTS设计双胀接工艺目前，国产品牌的换热器加工水平已经不亚于欧美，DTS换热器的
8、核心是“管与板之间的加工成型工艺”与“换热管管道质量”；双管板式换热器采购质量把控点推荐：管板加工工艺（胀接-胀接/胀接-焊接）、换热管质量与品牌、价格、换热器本身品牌；28胀接工艺目录Index 死角的定义、风险与认知1流速设计2锻件与铸的风险与认知329换热器加工艺4除锈/再钝化的风险与认知5目录Index钝化的风险与误区 30科学钝化的前提焊接质量需符合3级及以下；材质需符合锻造工艺31焊接质量锻造工艺钝化效果的检测详细钝化检测方法参见制药用水系统（第二版）中表1.0 钝化的检测方法矩阵表。试件材质 测试方法 铬铁比 钝化膜层深316L 1.01532不锈钢俄歇电子能谱分析 及以上 埃米
9、不锈钢 辉光光谱分析 .及以上 埃米316L不锈钢 光电子能谱分析 1.3及以上 15埃米除锈/钝化试剂的比较钝化试剂 钝化特征柠檬酸 中强酸多用于新系统的初次钝化（前提条件：焊接质量优秀）单纯柠檬酸试剂对除锈/再钝化无效强酸 317%硝酸 多用于新系统的初次钝化（前提条件：焊接质量良好）对I型/I型红锈的去除有效果，但会严重破坏表面光洁度专用混合试剂（CIP20等） 中强酸（磷酸/柠檬酸/表面活性剂/分散剂等）多用于系统初次钝化、除锈再钝化（焊接质量良好或优秀）对I型/I型I型红锈的去除与再钝化效果佳，保护表面光洁度目录Index红锈的风险与误区 34不锈钢的组成Cr 铬 Ni 镍 C 碳（
10、Max） Fe 铁 Mn 锰3041820810.50.86571-L 2.3 -353161681040.862923L .3红锈Rouge，它客观存在并不可怕，它是锈钢系统的衍生物36维护保养-除锈Mainteac-Derougin红发生的机理2Fe+H2O=2Fe(OH)2（白色，极不稳定）红锈是一种由不同铁氧化物构成的混合物，具体成分比重的不同将决定红锈颜色的不同。37()e（黑色，极不稳定）+H2O2Fe2+2=Fe()3（红棕色，不稳定）(OH)3=FeO3（红棕色，较稳定）+326Fe+24（黑色，最稳定）维护保养-除锈Mainteac-Derougin红发生的机理38维护保养-
11、除锈Mainteace-Drougin类别 颜色 性状 主要成分 危害程度I型红锈黄色到桔红色 颗粒状极易清洗 FeO/(H)2正常工程现象危害较低红的分类39I型红锈橙色到红色局部活性腐蚀较难清洗 e23影响系统抛光度危害较大，建议清洗I型红锈 黑色 稳定的腐蚀膜 Fe3O4磁性红锈危害极大，极难清洗维护保养-除锈Mainteace-Drougin40I型红锈 I型红锈 I型红锈高温系统容易出现红锈41高温系统红锈的发展进程42前提条件80度循环WFI，6个月开始出红锈的理论前提条件：1、不锈钢组件为锻件，不存在铸件，例如，不存在铸造隔膜阀、铸造离心泵叶轮！2、良好的酸洗钝化效果（钝化膜厚度
12、超过1.5nm，铬铁比大于1.5）!43否则，系统极易快速发生一类红锈（用百洁布可以擦拭掉）。“锻造+电抛”的优势4机抛工艺（锻造）电抛工艺（锻造）电解抛光将表面游离的铁离子去除，有助于增加表面的Cr/Fe比、增强钝化保护层、降低系统发生红锈的风险；电解抛光比机械抛光的表面更加光滑、平整；ASME BP标准要求抛光度不低于0.6um，WFI与生物工艺系统推荐电解抛光，系统钝化层厚度不低于15（.n）；除锈/钝化试剂的比较试剂类型 除锈特征 除锈效果图柠檬酸 中强酸多用于新系统的初次钝化对I型红锈的去除效果不明显17%硝酸 强酸，多用于新系统的初次钝化对I型红锈的去除有效果 45严重破坏不锈钢内
13、表面光洁度氢氟酸 超强酸对I型/I型红锈的去除有效果严重破坏不锈钢内表面光洁度CIP20中强酸（磷酸/柠檬酸/表面活性剂/分散剂）对I型I型红锈的去除有效果保护不锈钢内表面光洁度Pump科学除锈/再钝化效果实例46Pipng红锈的在线PAT技术47质量可靠的原材料部件是系统建设的关键隔膜阀卫生泵仪器表紫外杀菌灯48呼吸器臭氧发生器热交换器抛光管道周期性维护除锈和钝化，增加系统运行可靠性，符合FDA质量度量理念；在I类红锈晚期或I类红锈期间进行干预，除锈效果最佳；节能型保机制维护养-除锈Mainteace-Drougin49WFI系统：除锈周期1-2 年/次；P系统：除锈周期3年次；CI/配液系
14、统：除锈周期- 年/次；真心希望，中国制药企业将科学除锈将成为一种习惯。制药用水系统交钥匙工程Turn-Key Engiering ofWSE纯化水制备及分配系统注射 蒸汽管网现场施工与项目理 50水系统的节能型设计 调试及验证咨询 售后服务制药用水系统（中文版与英）GB50913-201351亚健康，值得关注再优秀的汽车，如果发动机没有定期维护保养，它将会产生亚健康，发动机报废风险将急剧增加-发动机磨损需要定期保养。（服务汽车行业-洗车保养指南）再完美的流体与生物工艺系统，如果没有定期的科学除锈与钝化，流体与生物工艺系统将产生亚健康，系统风险将急剧增加-不锈钢表面需要定期除锈与再钝化。（服务
15、生物制药-制药除锈工艺实施手册） 52再健康的人，如果身体细胞没有定期修复保养，人体将产生亚健康，其衰老与慢性病风险将急剧增加-人体细胞需要定期修复。（服务人类健康生物医学&细胞修复/GB29-013 特殊医学用途配方食品）亚健康是风险隐患，找到科学的解决之道才是关键！亚健康的维护与保养53发动机保养汽车除锈与再钝化不钢系统细胞修复人制药人的使命服务人类健康煖xuan曰：“王独不闻魏文侯之问扁鹊耶？”文侯曰：“子昆弟三人，其孰最善为医？”扁鹊曰：“长兄最善，中兄次之，扁鹊最为下也。”文侯曰：“可得闻耶？”GB29-013 特殊学用途配方食品通则-治未病54扁鹊曰：“长兄于病视神，未有形而除之，故名不出于家。中兄治病，其在毫毛，故名不出于闾lv（乡里）。若扁鹊者，镵chan（刺）血脉，投毒药（古人称药为毒药），割肌肤，而名出闻于诸侯。”鹖he冠子卷三十四Any Question？
