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1、 川崎病诊断治疗新进展 陈沅教授 重庆医科大学附属儿童医院 概述 川崎病（ Kawasaki Disease, KD）是一种病因不明，以急性发热、皮肤粘膜病损和淋巴结肿大为临床表现的全身性血管炎综合征。 该病于 1967年由日本的 Dr Tomisacu Kawasaki (川崎富作医生 ) 用日文首先报道 (1974年用英文首次 报告了 50个病例 )，因此国际上称之为川崎病。 概述 Kawasaki T et al. Febrile oculo-oro-cutaneo-acrodesquamatous syndrome with or without acute nonsuppurativ
2、e cervical lymphadenitis in infancy and children.(Jpn J Allergol 1967;16:178) 自首次报告 30余年来世界各地均有报道，目前已是 5岁以下幼儿常见的发热性疾病之一。由于其最危险病变发生在心脏，现已逐渐取代风湿热成为儿童获得性心脏病中最常见的疾病。 概述 流行病学 KD发病率存在明显的地区差别和种族差异。新近资料显示，以 5岁以下儿童为统计对象， KD在不同国家和地区的发病率从高到低排列依次为：日本、韩国、中国台湾地区和中国香港地区，中国大陆和欧美国家缺少全国性的调查网络，不同地区发病情况不尽相同。但几乎所有报道均显示
3、KD发病率呈逐年上升趋势。 日本 (2007)： 184.6/100,100 韩国 (2000-04):73.7-95.5/100,100 台湾 :69/100,100 香港 (2007):53/100,100 上海 (2002):16.2-36.8/100,000 北京 (2000-04) :40.9-55.1/100,000 美国 (白人 ):9.1/100,100 重庆 :? 流行病学： 各国家地区发病率情况 病因及发病机制 1. 目前并不清楚 2. 可能与以下一些因素相关 : a. 感染 :各种病原体（如细菌、病毒、支原体、真菌等） 均可能引起，但缺乏直接证据证明。 b. 免疫激活及细
4、胞因子 :介导免疫反应或自身免疫反应，引起细胞因子分泌增加，血管内皮细胞激活，血管内皮功能障碍和细胞间质基质金属蛋白酶 (MMPs) 表达异常等，造成血管壁损伤。 c. 遗传学背景：存在易感人群。因为 KD在亚裔人群发病率显著高于白种人群 ;家族发病率 1%，双胎发病率 13% 。 临床表现 急性起病 好发于婴幼儿， 39 热程 10-14天 .至少 5天 少数病人 3周或 3mm； 5岁以上儿 童，冠脉内径 4mm 任一节段冠脉内径为邻近节段的 1.5倍以上 冠脉内腔出现明显不规则 冠状动脉扩张（ 美国心脏病学会 ）： 有文献表明，儿童体表面积与冠脉内径高度正相关，用体表面积对冠脉内径测值进
5、行校正后，评价冠脉扩张更可靠。 美国心脏病学会建议采用 Zorzi建立的方法，将同一体表面积冠脉测值超过均数的标准差定为 z值，即超过一个标准差 z值为 1，任何年龄 z值 2 5则视为冠脉扩张。 A d ap t ed Fr o m : S n i d e r, S e r w er , R i t t e r. E c h o c ard i o g rap h y i n P e d i at ri c H e art D i s e as e .冠脉管壁回声增强及扩张 冠状动脉瘤： 小动脉瘤或扩张：局部冠脉扩张内径 4mm。 中等动脉瘤：冠脉管腔内径 4mm且 8mm， 5 岁 发病的
6、儿童，冠脉管腔内径介于正常冠脉内 径的 1.5 4倍。 巨大冠脉瘤：冠脉管腔内径 8mm， 5岁的儿 童，管腔内径 正常冠脉内径的 4倍。 冠状动脉瘤 KD并发冠脉损害的高危评分指标： a. 血钠 133mmol L(2分 )； b. AST100IU L(2分 )； c. 血中性粒细胞分类 80 (2分 )； d. IVIG开始治疗时间在病程 4d内 (2分 ) e. CRP100mg L(1分 )； f. 血小板计数 300 10 L(1分 )； g. 年龄 1岁 (1分 )。 总积分为 11，如果综合评估积分在 7分以上，则为 KD并发冠脉损害的高危人群。 Kobayashi T， et
7、 al Prediction of intravenousimmunoglobulin unresponsiveness inpatients with kawasaki disease Circulation 2006， 113： 2606-2612 注： 6个主症状中，含发热在内的 5条即可确诊 ;或具 四个 主症状但超声心动图或心血管造影显示冠状动脉病 变者也可诊断 KD。 发热 5天以上 结膜充血 口腔黏膜变化 四肢变化 多形性皮疹 颈部淋巴结肿大 诊断标准 （日本 2002年修订的第 5版诊断标准） 诊断标准的基本临床表现并非特异，因此需除外类似表现的其他疾病：病毒感染 (麻疹、腺病
8、毒、肠道病毒、 EB病毒 )；猩红热；葡萄球菌烫伤样皮肤综合征；中毒休克综合征；细菌性淋巴结炎；药物过敏反应； Stevens Jonhson综合征；幼年性类风湿性关节炎；钩端螺旋体病；汞过敏反应 (红皮水肿性多神经病 )。 不完全川崎病的诊断 该类患儿的临床特征少于典型 KD患儿，并非患儿表现不典型，所以应用“不完全 (incomplete)” KD比“不典型 (atypical)”KD更为确切。 Freeman AF Issues in the diagnosis of Kawasaki disease Prog Pediatr Cardiol。 2OO4 19： 123 128 发生率：
9、不完全川崎病约占总病例的 10%。 注意：不是轻症，恰恰相反，此型多发于高危人群，冠脉瘤发生率更高，预后相对更不好。 患儿具有发热 5 d，但是在其他 5项临床特征中仅具 有 2项或 3项，都应该考虑不全性川崎病。 不完全 KD的症状出现频度分别为发热 75 ，结膜变化 75，四肢末端改变 70 ，口唇变化 65 ，皮疹 50 ， 颈 部淋巴结肿胀出现频度较低 35。因此不完全 KD中，以发 热及恢复期肢端膜状脱屑多见，而颈部淋巴结肿胀少见。 不完全川崎病的诊断 不完全 KD疑似患儿评估诊断步骤及评估（ 2004年美国心脏病学）； 黄敏等，实用儿科临床杂志第 23卷第 1期（ 2008年 1月
10、），中文版 不完全川崎病的诊断 发热 5天以上，另有 2-3条主征 评价患者临床特征 符合 KD 不符合 KD KD可能性小 继续发热 评价实验室检查结果 CRP 3.0mg/dl和 ESR 40mm/hr CRP3.0mg/dl和 ESR 40mm/hr 逐日随访 继续发热 2天 发热消退 未出现蜕皮 典型蜕皮 不必随访 超声检查 实验室辅助指标符合 3条 实验室辅助指标符合 3条 超声检查 IVIG治疗并做超声 超声（） 超声（） IVIG治疗 持续发热 发热消退 重复超声请专家会诊 KD可能性小 治疗 尽管对某些治疗原理仍不十分清楚， 但临床试验已经建立有效治疗方法。 急性期治疗目的 :
11、 控制全身非特异 性血管炎症，防止冠状动脉瘤形成 及血栓阻塞。 一、 水杨酸类 急性期使用较大剂量阿司匹林 : 30-50mg/kg/天，分 3次口服（日本） 50-100mg/kg/天，分 4次口服（美国心脏学会） 热退后 36-48小时使用小剂量阿司匹林 (3-5 mg/kg /天 ) 如冠脉正常则使用 6-8周；如有冠脉损害者 需服至冠状动脉内径恢复在 3 mm以下 。 30-50mg/kg/天，分 2-3次口服，热退后 3天逐渐减量，约两周减量至 3-5mg/kg，维持 6-8周。（儿科学 6版） 治疗 二、静脉注射免疫球蛋白 （ IVIG） 治疗 阿司匹林 IVIG (n 45) (
12、n 40) 冠脉扩张 (心脏超声 ) 38 ) 发生率：约为 10-20% 原因：基因多态性； 川崎综合征，可能和川崎病有区别； 执行 IVIG的差异 静脉丙球抵抗的治疗 单次或重复 IVIG 大剂量 IVIG并加用甲泼尼龙 环磷酰胺 甲氨喋呤 环孢霉素 A 血浆置换 在 KD的治疗中，糖皮质激素的作用仍是一个非常有争议的话题。 早期 Kato等人的研究认为，单用泼尼松口服可促进冠状动脉瘤的发生（ 1979）。也有作者认为，在阿司匹林或 IVIG应用的基础上，加用泼尼松治疗，可使发热时间缩短、冠脉扩张发生率降低（ 1982， 1999）。 但 Sundel等人报道，患者在接受 IVIG和阿司匹
13、林治疗的基础上加或不加静脉甲泼尼龙 (30 mg kg)对冠状动脉结局的影响无明显不同（ 2003）。 三、糖皮质激素 治疗 多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验， 所有病人均接受常规治疗 单次甲强龙 (30 mg/kg)或安慰剂 iv Newburger JW et al. Randomized trial of pulsed corticosteroid therapy for primary treatment of Kawasaki disease. N Engl J Med 2007;356:663-75 治疗 糖皮质激素疗效重要报道： Neuberger J et al. N Eng
14、l J Med 2007;356:663-675 Percentages of Patients with Coronary Abnormalities 冠状动脉异常病人百分比 Neuberger J et al. N Engl J Med 2007;356:663-675 随机检测第 1周和第 5周病人冠状动脉情况： 从目前的实验结果来看，使用糖皮质激素可一定程度缩短住院时间，降低某些炎性因子的表达，但尚缺乏足够证据支持糖皮质激素对冠状动脉的结局有积极影响。 目前比较一致的观点是其一般不作为治疗 KD的首选药物，适用于 KD并发严重的心脏炎伴心功能不全或对 IVIG治疗不反应且病情难以控制者。 KD并发冠脉扩张和冠脉瘤的高峰期约在病程 15d左右，与 KD发热高峰并不在同一时间点，多数出院的患儿仍有发生冠脉扩张和冠脉瘤的危险性。 中等以上的冠脉瘤消退时间常以年为单位，在 KD慢性期，部分冠脉瘤可发展为冠脉狭窄或冠脉瘤腔内血栓形成，引发心肌梗死甚至猝死。 随访 因此正确的 KD随访策略非常重要。 n
