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1、1中医药逆转肿瘤多药耐药性的研究进展【关键词】 抗药性，多药;抗药性，肿瘤; 抗肿瘤药，植物;综述文献肿瘤诱导化疗不易缓解或缓解后极易复发，重要原因是肿瘤细胞的耐药现象多药耐药性。多药耐药性（multidrug resistance，MDR ）是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对结构和作用机制不同的抗癌药物产生交叉耐药性。MDR 的形成机制十分复杂，肿瘤细胞可通过不同途径导致 MDR 的产生。同时，单个 MDR 细胞可同时存在多种抗药性的机制，一种或几种联合作用均可导致 MDR 的产生。MDR 是肿瘤化疗急需解决的难题，对其发生机制的研究和开发逆转多药耐药性的药物是当前肿瘤研究中的
2、重要课题。随着中医药对肿瘤化疗减毒增效及逆转肿瘤多药耐药性研究的深入，寻找开发逆转肿瘤多药耐药性的高效、低毒中医药已成目前中医肿瘤内科研究的重要课题1 。现对近年来中医在开发逆转肿瘤多药耐药性方面的研究综述如下。1 多药耐药性产生机制肿瘤多药耐药性产生的原因和机制十分复杂，细胞可通过多种机制产生多药耐药性，与细胞膜有关的主要因素有 P-糖蛋白（P-gp） 、多药抗药性相关蛋白（MRP） 、肺多药抗药性相关蛋白2（LRP） 、乳癌耐药性相关蛋白（BCRP）等 ;与细胞质有关的主要因素有拓扑异构酶（Topo） 、蛋白激酶 C（PKC ） 、谷胱苷肽氧化还原系统等。但最重要的为 P-gp 介导的多药
3、耐药性，即典型MDR2 ，3 。抗凋亡机制在肿瘤细胞发生发展及多药耐药性中起很重要作用4 。化学结构和作用靶点各异的抗肿瘤药物均可诱导肿瘤细胞凋亡，细胞对化疗药物多药耐药性的产生部分是凋亡受抑制的结果。已发现 30 多种基因对细胞凋亡起促进或抑制作用，如肿瘤抑制 p53 基因、抗肿瘤凋亡蛋白 bcl-2 家族、凋亡蛋白抑制因子 IAP家族，但其发生机制仍不完全清楚。另外，癌基因 C-jun 编码转录激活因子 AP-1 激活，谓之 jun.AP-1。该产物可识别特异基因的启动子，与 C-fos 基因产物形成异源二聚体后，即可与基因结合并激活其转录，激活的 PKC 可持续活化 jun.AP-1，且
4、其活性增强，对基因转录产生正向调节5 。有研究表明 MDR 细胞株具有凋亡抗性，P-gp 能延缓凋亡“瀑布”的出现。 P-gp 除了作为药物外排泵外，能抑制 Caspase-3 和 Caspase-8 的激活，抑制大多数抗肿瘤药物诱导细胞凋亡的核心通路Caspase 依赖性细胞凋亡6 。肿瘤多细胞球体是由多个肿瘤细胞组成的球状聚集体，组织结构与实体瘤相似，和肿瘤单细胞相比，多细胞球体对化疗 MDR3增加，渗透机制不足以完全解释多细胞球体细胞的多药耐药现象。可能机制有:多细胞球体细胞周期特异性敏感的细胞数减少;细胞接触或黏附介导的生存机制，化疗多药耐药部分是凋亡受抑制的结果，细胞接触或黏附可抑制
5、细胞凋亡的发生，这也可能是多细胞球体细胞化疗多药耐药的原因之一;多细胞球体的生长微环境引起多药耐药相关基因活性变化7 。 逆转 MDR 主要有 2 种途径，开发对 MDR 细胞不具有多药耐药性的新抗肿瘤药物及寻找 MDR 逆转剂与抗肿瘤药物合用，恢复 MDR 细胞对抗肿瘤药物的敏感性，后者目前已在以下方面开展研究以克服 MDR:使用免疫治疗药物，如单克隆抗体;使用能抑制 P-gp 功能的药物;抑制多药耐药基因表达; 逆转 MDR 中医药的开发研究。2 中药复方及临床研究2.1 中药方剂 R1 的无细胞毒浓度可完全逆转人乳腺癌细胞系（MCF-7adv）.阿霉素（ADM）的 MDR 8 。中药 R
6、3（补骨脂抽提剂）的无细胞毒浓度可增加 MCF-7.ADR 对 ADM 的敏感性，且与异搏定具有协同作用，可完全抑制 P-gp 的表达，呈时间依赖性，48h 后 P-gp 表达完全消失。提示中药 R3 可能通过抑制 P-gp功能，增加 ADM 在 MCF-7.ADR 细胞中浓度，调控 MCF-7.ADR的 MDR 9 。4中医药对 MDR 肿瘤细胞有诱导凋亡作用。研究 4 种中药提取物 GLYC、DLEN 、SPES、PC-SPES 的提取液对小细胞肺癌H69（敏感株） 、H69VP （耐药株） 、正常肺上皮细胞 BEAS-2 作用表明，4 种中药提取物组方对肿瘤细胞的细胞毒作用强于对 BEA
7、S-2，不同中药组方对细胞作用不同，在 GLYC 中细胞表现为坏死;在DLEN、SPES、PC-SPES 中有凋亡表现，且用原位末端标记法分析确认后三者的表达为细胞凋亡10 。康莱特注射液（KLT）对耐药人白血病细胞 K562.adr 和K562.vcr 的作用实验结果显示:人白血病耐药细胞对 KLT 有轻度抗性;KLT 能明显增强 MDR 细胞对化疗药物的敏感性，其逆转作用呈剂量依赖关系;KLT 能诱导人白血病细胞凋亡 11 。2.2 晚期恶性肿瘤大多出现转移和 MDR。中医学通过辨证论治对晚期恶性肿瘤治疗有独特优势。为观察急性白血病中医辨证分型与 P-gp 表达及临床疗效关系的研究，苏伟等
8、 12 对 146 例急性白血病患者进行了分析总结。结果表明:气血两虚型患者 P-gp表达较低，临床缓解率较高，而气阴两虚型与温毒瘀血型患者 P-gp表达较高，临床缓解率较低。此研究为今后通过辨证论治改善与MDR 相关的中医证候提供了理论依据。中药制剂拮新康对 34 例白血病患者进行体外细胞毒性试验，5结果显示:长春新碱 +拮新康组较长春新碱组细胞毒性明显增加，其中 20 例为难治与复发的白血病患者对长春新碱已耐药，但加拮新康后细胞毒性作用增强，同时拮新康本身对白血病细胞也有一定的抗肿瘤作用13 。3 单味药3.1 人参 已证实人参对一些肿瘤细胞有增殖抑制作用，人参中的人参皂甙可抑制肿瘤血管形
9、成及肿瘤转移。人参皂甙 Rg3 对耐顺铂人肺腺癌细胞系 A549DDP 逆转呈剂量依赖性、时间依赖性。以 Rg3（10mol）预处理癌细胞 A549DDP12、24、36 及 48h后，耐药相关蛋白 MDR1、MRP、mRNA 表达减弱，呈时间依赖性，而 LRP 表达无明显时间依赖性14 。人参皂甙 Rb1 对人肝癌的 BEL-7402 细胞-天然长春新碱（VCR）耐药对 VCR 的体外增敏作用有类似维拉帕米（VRP）逆转 MDR 的作用10 。人参皂苷 Rb2 的浓度、时间依赖性可抑制子宫内膜癌细胞向再构筑基底膜的浸润。基质金属蛋白酶-2（MMP-2）与基底膜浸润有关，进一步研究发现人参皂苷
10、 Rb2 可抑制 MMP-2 的活性15 。3.2 八角金盘 八角金盘具有 DNA Topo 异构酶抑制剂作用。62 种 MDR 的 KB 细胞系均对从八角金盘提取物中的提取物产生的细胞毒高敏感。但对 已知的 3 种成分体外单独研究既不是 Topo 异构酶抑制剂，又不能产生细胞毒活性。3 种成分的混合物似乎通过阻碍细胞对药物聚集的选择性发挥作用。也可能是其他成分或混合物具有抗 DNA Topo 异构酶的活性16 。3.3 砷剂 砷剂主要是指雄黄主要成分为硫化砷（AsS ） 和砒霜有效成分为三氧化二砷（As 2 O 3 ） 。砷化合物能与组织蛋白质中的巯基（-SH）结合，使多种酶失活。谷胱苷肽
11、S-转移酶（GSTs）酶的催化活性部位有巯基参与，砷剂还可与次巯基结合，部分逆转耐药。三氧化二砷对阿霉素耐药的 MCF-7.ADM 体外有逆转作用。三氧化二砷在非毒性剂量可增加 MCF-7.ADM 细胞内ADM 的含量，逆转倍数为 2.1 倍;非毒性、低毒性剂量作用前后CST- 酶活性有显著改变，CST-mRNA 的表达水平也呈不同程度的下调17 。4 中药粗制剂3 种中药“扶正祛邪”类制剂 Ams-11、Fw-13 、Tul-17 临床长期大量使用无毒副作用，在无细胞毒性的剂量范围内，该 3 种中药粗制剂均能明显增强人卵巢癌多药耐药性细胞株 SKVLB（药敏对照株 SKOV 3 耐 VCR）
12、对抗癌药物 VCR 的敏感性，且其逆转作7用呈剂量依赖关系。Ams-11 与细胞 SKVLB 作用 72h 在14mg.mL 的剂量范围内对细胞 SKVLB 几乎无毒性，0.1g.mLVCR 可致 15%细胞死亡，中药 Ams-11 加入 VCR 后细胞死亡率提高，二者有显著性差异（P0.01）;3mg.mL Ams-11生药逆转作用与 5g.mLVRP 相当（逆转倍数为 3.9）;Fw-13 在12.575mg.mL 对细胞 SKV-LB 几乎无毒性，75mg.mL Fw-13 生药逆转作用与 5g.mLVRP 相当;Tul-17 在 3100g.mL 对细胞SKVLB 几乎无毒性，60g.
13、mL Tul-17 生药逆转作用与 5g.mL VRP 接近。 SKVLB 细胞 P-gp 高表达，考虑此 3 种中药粗制剂能逆转其他肿瘤细胞由 P-gp 介导的 MDR18 。5 中药单体5.1 具有钙通道阻滞作用的中药单体汉防己甲素（TTD） 、巴马汀、小檗碱、丹皮酚、人参皂苷 Rb1、蝙蝠葛碱（ DRC） 、莲心碱、左旋四氢巴马汀、延胡索乙素、左旋千金藤立定、川芎嗪。因钙通道阻滞剂（CCB）能逆转 P-gp 介导的 MDR，故从中药中筛选多类 MDR 调变剂具有广阔前景。上述药物都有类似 VRP 的增效作用，尤其是汉防己甲素、蝙蝠葛碱、莲心碱、左旋四氢巴马汀、人参皂苷 Rb1 在人肝癌的
14、BEL-7402 细胞（天然 VCR 耐药）对 VCR 的体外增敏作用，有类8似 VRP 逆转 MDR 的作用。TTD 和 DRC 能明显增加阿霉素（ADM）对耐阿霉素人乳腺癌细胞（MCF-7.Adr ）的细胞毒作用，并能增加 ADR 在 MCF-7.Adr 的细胞内的积累，提示 TTD 和 DRC能够阻断 MDR 细胞的药物外排过程而逆转 MDR19 。TTD 对中国仓鼠细胞系的 MDR 具逆转作用，可完全逆转阿霉素耐药株的人乳腺癌 MCF-7.Adr 细胞及 VCR 耐药株人口腔上皮癌 KBv200 细胞对阿霉素或长春新碱的抗药性，且对 MCF-7.Adr 有明显的选择性20 。汉防己甲素
15、对细胞周期有明显的作用，能消除 DNA 损伤诱导的 G2 期关卡，明显提高化疗、放疗的效果21 。川芎嗪能显著增加阿霉素耐受性 K562（K562.2ADM）对阿霉素的敏感性。在非细胞毒性剂量下能使 K562.ADM 对阿霉素和 VCR 的 IC 50 降低，使细胞内阿霉素的浓度升高，但对细胞表面的 P-gp 却没有影响22 。5.2 姜黄素（Cur） 、天花粉蛋白与内酯类 Cur 是从姜科植物姜黄中提取的一种酚性色素，具有抗氧化、抗突变、抗促癌等作用。目前对其抗癌作用的研究主要集中在肿瘤化学预防方面，美国国立肿瘤研究所已将其列为第 3 代癌化学预防药。姜黄素诱导 CA46 细胞凋亡，使 CA
16、46 细胞 c-myc、bcl-2 突变型、p53 蛋白和 mRNA表达水平显著下降，而 Fas 蛋白和 Mrna 表达水平上升 23 。研究姜黄素 1.5612.5g.mL 与长春新碱合用对 KB 和 KBv200 细胞均有增敏作用24 。天花粉蛋白对胃癌 MDR 细胞也有细胞毒9和诱导凋亡作用25 。MDR 肿瘤对番荔枝总内酯、番荔枝内酯单体如 Bullata-cin、 Atemoyacin 和 AatemoyacinB 十分敏感，Bullatacin 不仅对 ADM 的 HL-60.ADR 细胞株 NADH 氧化酶具有同非耐药 HL-60 细胞同样抑制作用，番荔枝内酯主要作用是抑制线粒体 NADH 氧化还原酶，抑制线粒体呼吸链传递，使细胞产生能量迅速减少，从而影响 P-gp 功能。因此，番荔枝内酯有望成为逆转肿
