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1、1 H 型高血压 防治措施 山西省煤炭中心医院 李友文 8/5/2017 同型半胱氨酸制病机制 氧化应激反应，导致内皮细胞和内质网损伤 破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓前状态 引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原的合成 Stroke. 2004;35:345-347. Homocysteine (Hcy) :含巯基的氨基酸，蛋氨酸的中间代谢产物 1969 冠状动脉 血脑屏障 眼底血管 外周静脉 8/5/2017 受遗传和环境因素影响 中国 75%的高血压患者伴有高 Hcy 六大城市研究（北京、上海、南京、沈阳、哈尔滨、西安） N Engl J Med 2006;2010；北京大学学报 (
2、医学版 ) 2007(39) 中华医学杂志 2008， 88（ 42） :2957-2961 MTHFR TT基因型频率高 我国： 25 美国： 1 12 叶酸严重缺乏 我国： 20 60 美国： 0.06% 8/5/2017 高 Hcy和高血压 协同增加血管事件风险 28倍 JAMA. 1997,277:1775-1781 8/5/2017 “H 型”高血压 H-type Hypertension 伴有血浆 同型半胱氨酸升高的原发性高血压定义为 H型高血压 Hypertensive patients, co-morbid with elevated plasma homocysteine（
3、hcy） levels, are defined as H-type hypertension. 中华内科杂志 2008, 47 (12)： 976-7 8/5/2017 同型半胱氨酸（ Hcy） 中国高血压患者心血管八大危险因素之一 1、高血压分级 2、男性 55岁，女性 65岁 3、吸烟 4、糖耐量异常和（或）空腹 血糖受损 5、血脂异常 6、家族史 7、腹型肥胖或肥胖 8、血同型半胱氨酸升高 （ 10 mol/L ） 8/5/2017 2012 中国脑卒中大会 H型高血压 中国卒中最重要的危险因素 卫生部脑卒中筛查与防治工程办公室对全国六省市 41家卒中基地的数据分析 H型高血压 8/5
4、/2017 SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics System. Chartbook Health, United States, 2008 有效控制 H型高血压 预防卒中的新思路 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2005 Year 10,000 100 10 Deathsper100,000population(logscale) 心脏病 1985 1990 1995 2000 2005 Year 150 100 0 Mortality(1/100000)50 USA Lisheng Liu, Cardiovasc
5、ular diseases in China, Biochem. Cell Biol. 85: 157163 (2007) 138 54 211 47 China 脑卒中 脑卒中 心脏病 8/5/2017 H型高血压的治疗方法？ 8/5/2017 最新中国高血压防治指南中的 H型高血压治疗药物 中华高血压杂志 2011, 19: 701-743 国家 I类新药 自主知识产权 唯一获 SFDA批准适应症 国家医保用药 国家基本药物用药 8/5/2017 依叶 治疗 H型高血压的组方基石 基因组方 分子协同 循证验证 8/5/2017 食物蛋白蛋氨酸四氢呋喃 （ THF ）S 腺苷甲硫氨酸（ A
6、dom et ）( MT H FR )亚甲基四氢叶酸还原酶甲基化四氢叶酸（ C H 3T H F ）丝氨酸胱硫醚半胱氨酸（ cy st ei ne ） - 酮丁酸亚甲基四氢叶酸 （ CH 2 THF ）S 腺苷同型半胱氨酸（ A doH C ）B12 甲硫氨酸合成酶 （ MS ）蛋氨酸环路同型半胱氨酸（ HOMOCYSTEINE ）B6胱硫醚 - - 合成酶 （ C B S ）转硫酸基途径叶酸（ Fola t e ）亚甲基四氢叶酸还原酶（ MTHFR） 甲基化四氢叶酸生产的限速酶 8/5/2017 C 胞嘧啶 T 胸腺嘧啶 A 丙氨酸 V 缬氨酸 Trabetti, E. J Appl Gen
7、et, 2008. 49(3): p. 267-82. MTHFR基因 C677T 基因多态性 位于人类 1号染色体 1p36.3.， 分为野生 CC型，杂合 CT型，纯合突变 TT型 8/5/2017 MTHFR基因型 C677T多态性和 Hcy MTHFR 677 CT MTHFR 耐热性 Hcy 再甲基化障碍 Hcy 升高 与 CC基因型相比， TT型患者 Hcy水平升高 25%左右 Frosst, P., et al. Nat Genet, 1995. 10(1): p. 111-3. McNulty, H., et al. Proc Nutr Soc, 2008. 67(2): p.
8、 232-7. 8/5/2017 MTHFR C677T TT基因型与高 Hcy相关 051015202530CC CT TT T ot al11.7 12.8 23.1 15.1 MT H F R C 6 7 7 T 基因型tHcymicromol/LP=0.000 P=0.000 高血压患者 TT基因型 Hcy水平约比 CC/CT基因型高一倍 Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2006;41:639-42 8/5/2017 ACEI的药物基因组学 TT基因型的高血压患者对 ACEI类药物更敏感 8/5/2017 MTHFR TT 基因型 同型半胱氨酸
9、 升高 2倍 对 ACEI类药物 最敏感 基因决定组方 + 8/5/2017 依叶 治疗 H型高血压的组方基石 基因组方 分子协同 循证验证 8/5/2017 Cell Biochem Biophys. 2010 ; 57: 4958 CSE:胱硫醚 裂解酶 同型 半胱氨酸 HCY竞争 CSE酶，导致 H2S的含量降低 ，继而： 活化血管内皮 ACE 促进细胞内肾素合成 促进肾素从细胞内的分泌，导致循环肾素水平增加 H型高血压的协同制病机制 高 Hcy 协同 ACE作用于肾素 -血管紧张素系统 8/5/2017 Cell Biochem Biophys. 2010 ; 57: 4958 依叶
10、协同阻断 H型高血压致病分子通路 8/5/2017 依叶 治疗 H型高血压的三大组方基石 基因组方 分子协同 循证验证 8/5/2017 Tabel 3. Effect of Randomizde Treatment Assignment on the Primary Outcome in Prespecified and Exploratory Subgroups Characteristic No. of Patientsa No. of Event(%)a Relative Risk (95% Confidence Interval) P Value for Interaction Ac
11、tive Placebo Active Placebo Overall 2721 2721 406（ 14.9） 390 （14.3) 1.03 (0.90-1.19) Aspirin Yes 1446 1385 270(18.7) 244(17.6) 1.07(0.90-1.28) .37 NO 1274 1336 136(10.7) 146(10.9) 0.93(0.73-1.17) -Blokers Yes 684 697 125(18.3) 123(17.7) 1.04(0.81-1.34) .93 NO 1887 1883 263(13.9) 249(13.2) 1.03(0.87-
12、1.23) Lipid-lowering drugs Yes 914 938 178(19.5) 171(18.2) 1.05(0.85-1.30) .83 NO 1087 1783 228(12.6) 219(12.3) 1.02(0.85-1.23) Angiotensin-converting enzyme inhibitors Yes 627 668 102(16.3) 125(18.7) 0.81(0.63-1.06) .03 NO 1957 1920 287(14.7) 247(12.9) 1.15(0.97-1.36) 依叶 （ ACEI/叶酸） 组方 进一步降低血管风险 JAM
13、A 2008; 299:2027-36 结论： ACEI/叶酸组方为基础，可 进一步 降低心脑血管事件风险 19% WAFACS研究 :5442例，平均随访 7.3年，随机、对照、双盲研究 8/5/2017 依叶 治疗 H型高血压的独特优势 首创剂量 独特复方 8/5/2017 美国医学研究所推荐 成人每天从补充剂和强化饮食中摄取的叶酸应不超过 1mg 8/5/2017 大量叶酸积累可能导致叶酸逃逸 gene 大量叶酸积累导致甲基过剩， DNA超甲基化，引起基因沉默 8/5/2017 依叶 独特配比剂量 降 Hcy疗效最佳 8/5/2017 Efficacy of Folic Acid Sup
14、plementation in Stroke Prevention: New Insight from a Meta-analysis Int J Clin Pract 2012; 66:544-551 全球 15项 RCT结果，共纳入 55,764 人的荟萃分析 依叶 独特配比剂量 显著降低卒中风险 8/5/2017 来自 1966-2006全球 8项 RCT队列，共纳入 16,000例患者的荟萃分析 结论： 1、持续干预 36个月，方显著降低卒中风险 29% 2、 Hcy有效下降 20%，方显著降低卒中风险 23% 依叶 复方长期、有效控制 H型高血压 Lancet 2007; 369: 1876-82 8/5/2017 依叶 复方 安全性最佳 依那普利与叶酸间相互反应最少，杂质比最低 8/5/2017 依叶中叶酸的溶出快于且高于叶酸单方制剂， 与依那普利溶出曲线呈现高度的重合，最大程度实现两个主药在体内的协同作用 叶酸溶出曲线比较 依叶中叶酸与依那普利溶出曲线 依叶 独特复方工艺 协同起效 8/5/2017 依叶 的临床应用 一、适应症 H型高血压，即伴有同型半胱氨酸升高（ Hcy10mol/L ）的原发性高血压 二、用法用量 口服，每日 1次，一次一片。 长期服用 n
