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1、广东医学2013年11月第34卷第21期 Guangdong Medical Journal Nov2013Vo134，No21 nase inhibition enables proliferation of adult mammalian cardiomyo- cytesJGenes Dev，2005，19(10)：11751187 27BERSELL K，ARAB S，HARING B，et a1Neuregulin1ErbB4 signaling induces cardiomyocyte proliferation and repair of heart in- juryJCell，
2、2009，138(2)：257270 28NOVOYATLEVA T，DIEHL F，VAN AMERONGEN M J，et a1 TWEAK is a positive regulator of cardiomyocyte proliferationJ Cardiovasc Res，2010，85(4)：681690 3343 I 29 J HASSINK R J，PASUMARTHI K B，NAKAJIMA H，et a1Car diomyocyte cell cycle activation improves cardiac function after myo cardial in
3、farctionJCardiovasc Res，2008，78(1)：1825 3O CHORIANOPOULOS E，JARR K，STEEN H，et a1Soluble TWEAK is markedly upregulated in patients with STelevation myocardial infarction and related to an adverse shortterm out comeJ。Atherosclerosis，2010，211(1)：322326 (收稿日期：201307一l0编辑：庄晓文) 鼻咽癌肿瘤干细胞的研究进展 张鑫，林碧华，李继霞，周克
4、元 广东医学院基础医学院(广东东莞523808) 鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma)为我国华南地区常见 的恶性肿瘤之一，在临床治疗中通常以放疗为主并辅以适当 的化疗 。目前的治疗手段已无法大幅度提高患者的5年 存活率，缺乏对复发及转移的有效控制以及复发后耐药性的 增加是造成这一现象的主要原因。近年来，研究发现传统的 放化疗手段无法完全消除肿瘤，因其仅杀灭了已分化的低致 瘤性癌细胞，而残留的真正致瘤的肿瘤干细胞(cancer stem cells，CSCs)成为复发和转移的根源L21。CSCs理论认为，肿 瘤组织中存在一群或几群具有干细胞特性的细胞亚群，即 CSCs J。
5、CSCs具有自我更新和分化的潜能，受所处微环境 及机体的状态影响，在肿瘤发生发展的不同阶段分化成表型 各异的肿瘤细胞，起到维持肿瘤组织增长及实现远端转移生 长的关键作用。对CSCs特性的深入研究，被认为是寻找到 克服肿瘤方法的希望。 1鼻咽癌CSCs的分离 鼻咽癌中是否也存在CSCs，对于这个问题，国内外学者 做了大量的研究，利用公认的3种分离CSCs方法：荧光激活 的染料外排分选、细胞表面标记的免疫分选和无血清悬浮培 养分离 J，分别从不同的肿瘤细胞或组织中获得了性质相似 的鼻咽癌CSCs。 荧光激活的染料外排分选法利用了干细胞具有较强的染 料外排能力，首先应用于造血干细胞的分离 J，WAN
6、G等 利用此方法从低分化的鼻咽癌细胞CNE一2中分离出具有 高ABC转运体功能的边群细胞(side population cells，SP cells)，并证明SP细胞比非SP细胞具有更强的克隆形成能 力、抵御放化疗的能力及体内至瘤性等干细胞样性质，并发 现sP细胞特异性分泌细胞因子19(cytokines 19)，可以作为 鼻咽癌CSCs的标记物。 免疫分选法的前提是掌握确切的细胞表面标记，迄今为 止对鼻咽癌CSCs表面标记还未有统一的认识，故所谓的鼻 咽癌CSCs的表面标记都为其他CSCs表面标记物的借用。 国家自然科学基金资助项目(编号：81272434，81201710)， 广东省自然
7、科学基金资助项目(编号：$2012010008259)，广东医学院 青年基金资助项目(编号：Q2012005) 通信作者。博士研究生导师；Email：kyzgdmc eduen ：；= su等 利用CD44作为标记分子，从多种鼻咽癌细胞中分 离出CD44 亚群细胞，经实验证明该群细胞较CD44一亚群 具有不同的增殖、分化及抗损伤能力，并能在无血清条件下 成球生长，表达更高的Oct4及Bmil CSCs特异性基因，具有 CSCs的特性 ，随后JANISIEWICZ等 与LUN等 均在 EB病毒阳性的鼻咽癌细胞C666也证实了CD44 亚群细胞 具有CSCs特性，CD44可作为鼻咽癌CSCs的表面
8、标记物。 王海丽等 利用CD133作为标记物，从鼻咽癌细胞CNE一2 中分离出CD133 的细胞亚群，并证明其具有CSCs特性，显 示出CD133也可作为鼻咽癌CSCs的表面标记物。 无血清悬浮培养分离法利用了干细胞能在特定培养条 件下成球生长的特性，而利用此方法分离出的成球细胞群在 多种肿瘤中被证明具有CSCs的特性J，故本课题组利用此 方法从鼻咽癌细胞CNE一2中分离出可在无血清悬浮培养 条件下长期生长的细胞亚群，命名为CNE一2S(CNE一2 sphere，CNE一2S)。实验结果表明，CNE一2S具有较强的抗 肿瘤药物耐药性、克隆形成能力、高表达BMI1、ABCG2及 ALDH1等干性
9、基因，具有CSCs的特性 。 2鼻咽癌CSCs相关信号通路 随着对CSCs生物学特性的深入研究，发现参与调控 CSCs发生发展的机制具有相当的复杂性，目前研究相对成 熟的是wn Bcatenin信号通路、Notch信号通路和Hedge hog信号通路 。 WnV3一catenin信号通路参与了正常干细胞的增殖与 分化过程，同时被认为是CSCs获得自我更新能力的关 键 。分泌的Wnt蛋白与细胞膜上Frizzled和LRP共受体 结合后，能使Bcatenin降解复合体受到抑制，导致p catenin积累并入核与LEFTCF转录因子结合，激活相关基 因的转录。XIA等 副发现miR一200a通过影响
10、Bcatenin 信号通路改变鼻咽癌细胞CNE一2及C6661的状态，诱导 得到更多CD133 亚群细胞的发生，产生更强的悬浮成球能 力及体内致瘤性。MA等 通过加入gefitinib抑制鼻咽癌 CSCs中Bcatenin信号的传导，成功地抑制了CSCs的体内 至瘤能力，表明WnVBcatenin信号通路的激活是鼻咽癌 CSCs发生发展中的关键，针对wn Bcatenin信号通路能 成为克服鼻咽癌CSCs新方向。 3344 广东医学2013年11月第34卷第21期 Guangdong Medical Journal Nmr2013，Vo134，No21 Notch属于跨膜受体蛋白，当与Delt
11、a和Jagged等配体结 合后，Notch蛋白膜内部分发生水解并脱落入核与转录因子 CSL结合，激活相关基因的转录。ZHANG等 发现鼻咽癌 CSCs通过激活的Notch信号通路高表达0ct4与Sox2等 CSCs特异性基因，Notch信号通路的激活与CSCs特性的维 持密切相关。Yu等” 通过抑制鼻咽癌细胞中Notch信号 通路，发现具有CSCs特性的SP细胞减少，相关的CSCs特性 减弱，可见Notch通路也是鼻咽癌CSCs发生发展的重要信 号通路，抑制Notch通路也可作为针对鼻咽癌CSCs的治疗 策略。 Hedgehog信号通路中，Hedgehog基因编码的Hh分泌蛋 白与跨膜受体Pt
12、ch结合并解除Ptch对Smo蛋白的抑制，通 过Smo蛋白的过磷酸化激活转录因子Gli家族调控的目的 基因转录，有文献 报道通过对Hedgehog通路的干扰能抑 制CSCs的发生发展，但未见针对鼻咽癌CSCs中Hedgehog 信号通路的相关研究，Hedgehog信号通路在鼻咽癌CSCs发 生发展中所担当角色仍不清楚，有必要对其进行进一步研究。 3 CSCs参与鼻咽癌复发转移的可能机制 关于CSCs的来源，最初的观点认为其可能来源变异癌 化的正常千细胞，而最近的研究证实，CSCs也可能源于普通 癌相关细胞经重编程去分化而来 。 。是否原发肿瘤组织通 过放化疗等治疗手段后，能诱变肿瘤组织产生CS
13、Cs，为肿瘤 的复发埋下祸根?LIANG等 通过多种方法对鼻咽癌细胞 和神经母细胞瘤细胞进行DNA损伤的诱导，在对损伤诱导 处理后的肿瘤细胞群进行表型分析时发现，具有CSCs特性 的细胞比例上升，同时在临床研究也观察到，经治疗后复发 的肿瘤组织中CSCs的比例要高于原发肿瘤组织，说明肿瘤 细胞具有遗传不稳定的特性，经过常规治疗手段的筛选及诱 变，可能会导致CSCs的产生。 故现在有新的观点认为，CSCs不是指一群表型固定不 变的细胞群，而是与普通肿瘤细胞之间存在着动态转换的过 程，而这种动态的变化受到所处微环境的调控 J。肿瘤干 细胞微环境(microenvironment)是保护和支持CSC
14、s发生发展 及复发转移所必须的机构功能单元，包括细胞、细胞外基质 (extracellular matrix)和细胞外分子。与正常的干细胞一 样，细胞微环境的稳定是维持CSCs保持自我更新能力及未 分化状态的关键 。CAO等 的研究发现，将分离得到的 CNE一2非sP细胞(不具备CSCs特性的细胞群)，利用无血 清悬浮培养法可使其转化成sP细胞(具备CSCs特性的细胞 群)，证明微环境的改变能激活非SP细胞发生重编程使其获 得CSCs的特性，故CSCs的微环境与CSCs的状态密切相关。 与肿瘤转移密切相关的机制中，上皮一间质转化(epi the|ialmesenchymal transitio
15、n，EMT)是近年来的研究热点。 EMT主要描述上皮细胞表型缺失及间质细胞表型获得的过 程，在胚胎发育过程、创伤组织修复愈合及恶性肿瘤发生发 展中均发挥重要作用，特别是在肿瘤远端转移的机制中必不 可少的一环L25。EMT理论认为，实体瘤中央处的细胞表型 更接近于上皮细胞，而与边际处的肿瘤细胞常常表现出间质 细胞的表型，其通过较强的运动侵袭能力侵犯周围正常组织 区域，通过侵入血管或淋巴管等管腔转移至合适生长的器 官。随着对EMT过程的深入研究发现，发生EMT的细胞群 往往具有CSCs的一些特性，同时经过分选得到的CSCs在体 内体外培养过程中也表现出不同程度的EMT特征，调控 CSCs发生的一些
16、机制可能同时也在调控者EMT的过程 。 KONG等 在研究EB病毒编码的LMP2A蛋白对鼻咽癌细 胞的影响时发现，LMP2A蛋白作为癌蛋白能通过诱导鼻咽 癌细胞发生EMT而其转移侵袭的能力，而且表达LMP2A蛋 白的鼻咽癌细胞获得了CSCs的特征，随后KONDO等 发 现EB病毒编码的LMP1蛋白也有诱导鼻咽癌细胞发生EMT 及获得CSCs的特性，说明EMT的发生与鼻咽癌CSCs的发 生发展密切相关，而EB病毒感染与这一过程有着千丝万缕 的联系。 4展望 通过近几年来的研究论证，鼻咽癌CSCs是确实存在的， 以鼻咽癌CSCs作为治疗靶点的探索也在进行中，但是因为 缺乏统一的表面标记，无法建立公认的鼻咽癌CSCs标准模 型，可能会对进一步的】盏床研究形成阻碍。但我们相信，通 过对鼻咽癌CSCs相关信号通路深入研究，弄清鼻咽癌CSCs 在鼻咽癌与微环境及EMT的关系，终究会揭开鼻咽癌CSCs 发生及转化的谜题，找到攻克鼻咽癌复发及
