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1、1阿片受体的负性肌力作用及其对 肾上腺素受体的调节作者：陈迈，李兰荪，王跃民，裴建明 【关键词】 ,U-50488 关键词: U-50488;受体，阿片样 ;心肌收缩;受体，肾上腺素能 摘 要: 目的 研究 U50，488H（选择性 -阿片受体激动剂）对心脏的负性肌力作用特点及对 -肾上腺素受体（-AR）的调节作用. 方法 整体动物实验，观察 U50，488H 对家兔心率（HR） 、动脉压（ABP） 、左心室内压（LVP）及其微分（dp/dt max ）的影响; 利用 Langerdoff 装置离体灌流大鼠心脏，观察U50，488H 对 HR，LVP 和dp/dt max 及 -AR 正性肌力
2、作用的影响. 结果 U50，488H 可显著降低家兔的 HR，ABP，LVP 及dp/dt max ;U50，488H 对离体大鼠心脏的 HR，ABP ，LVP 及dp/dt max 有降低作用;在 U50，488H 存在的情况下，激动-AR 所引起的 LVP 的升高可被显著抑制. 结论 U50，488H 对心脏具有负性肌力作用;U50，488H 可抑制 -AR 的正性肌力作用，提示 -阿片受体对 -AR 具有负性调节作用. 2Keywords:U-50488;receptors，opioid，kappa;myocardial contraction;receptors，adrenergic，
3、beta Abstract:AIM To investigate the negative inotropic effects of U50，488H（a selective-opioid receptor agonist）on heart and its modulatory effects to-adrenoceptor（-AR）.METHODS The effects of U50，488H on the heart rate（HR） ，arterial blood pressure（ABP ） ，left ventricular pres-sure（LVP）anddp/dt max w
4、ere observed in rabbits;Theisolated rats hearts were perfused and the HR，LVP anddp/dt max were measured.RESULTS U50 ，488H can de-press the HR，LVP anddp/dt max in rabbits hearts;U50 ，488H can reduce the HR，LVP anddp/dt max in isolated rats hearts;The positive effects of isoproterenol（a selective-adre
5、noceptor agonist）were weaken in presence of U50，488H;CONCLUSION U50，488H can depress the basal cardiac activity;U50，488H can reduce the activity of iso-proterenol-stimulated heart，suggesting that-opioid recep-tor had the negative modulatory effects to-AR on heart 30 引言 已知心脏上存在 ，3 种与心血管功能调节有关的阿片受体，有人
6、1 采用受体放射配基结合实验，证明在心脏上占主导地位的是 受体.Ventura 等2 通过研究单个心室肌细胞收缩特性，发现激动心室肌细胞上的 阿片受体可使心肌收缩力下降.由于在应激情况下，心脏功能主要由交感神经系统进行调节，而此时阿片肽与儿茶酚胺从交感神经末梢共同释放，故阿片肽对 -AR 的负性调节作用对应激情况下心肌的保护具有重要意义.我们利用合成的选择性 -阿片受体激动剂 U50，488H，通过整体及离体心脏灌流实验，观察 阿片受体的负性肌力作用特点及其对 -肾上腺素受体作用的调节. 1 材料和方法 1.1 材料 家兔 12 只，体质量 2.02.5kg，雌雄不拘;SD 大鼠 20 只，体
7、质量 210230g，雌雄不拘; 均由本校实验动物中心提供 .U50，488H（trans-3，4-dichloro-N- 2-（1-pyrrolidinyl ）cyclohexylbenzeac-etamidel） 、异丙肾上腺素（Isoproterenol，ISO） ，nor-BNI 均为美国 Sigma 公司产品. 四道4生理记录仪由日本光电公司制造，Langerdoff 装置由香港大学制造. 1.2 方法 1.2.1 观察 U50，488H 对家兔整体血流动力学的影响 家兔用 30g L-1 戊巴比妥钠耳缘静脉麻醉（25mg kg-1 ） ，仰卧固定，气管插管，分离右侧颈总动脉插管至左
8、心室记录家兔室内压（LVP）及其微分（dp/dtmax ）;分离右侧股动脉并插管以记录动脉压.以上压力信号输入四道生理记录仪进行同步连续记录. 1.2.2 观察 U50，488H 对 -AR 的调节 用 30g L-1 戊巴比妥钠将 SD 大鼠腹腔注射麻醉后，立即取出心脏，挂于 Langerdoff 装置上，用 K 氏液进行灌流， K 氏液成分:115mmol L-1 NaCl，25mmol L-1 NaHCO3 ，11mmol L-1 glucose，4mmol L-1 KCl，1.5mmol L-1 CaCl2 ，1.1mmol L-1 MgSO 4 ，0.9mmol L-1 KH2 PO
9、 4 .在实验过程中，给 K 氏液中持续通 95mL L1 O2 +50mL L-1 CO 2 的混合气体.灌流速度保持在 12mL min-1 .在左心耳上方剪一小口，将水囊置入，另一端连接张力换能器，以记录室内压（LVP）及其微分 .稳定 20min 后，一组给予终浓度为 10mol L-1 的 ISO;另一组先给予 10mol L-1 的 U50，488H 作用 15min，再给予 1mol L-1 的 ISO.LVP 及dp/dtmax 的变化值等于给药后 LVP 及dp/dtmax 值除给药前LVP 及 dp/dt max 值. 5统计学处理: 所有数据均以 x s 表示，进行 t
10、检验. 2 结果 2.1 U50，488H 对家兔整体血流动力学的影响 耳缘静脉给 1mmol L-1 的 U50，488H，激动心脏 -阿片受体，即刻可使心率（HR）明显减慢，动脉压（ ABP） 、LVP 和dp/dt max 降低.作用在 1min 内达到最大，并保持约 90min 后逐渐恢复.HR 减缓 26%;收缩压降低 34%，舒张压降低 33%;LVP 下降 35%;+dp/dt max 降低 38.7%，-dp/dt max 降低40%（Tab1）.此作用可被 阿片受体的选择性阻滞剂 nor-BNI 阻断. 表 1 静注 U50，488H 对家兔血流动力学的影响（略） 2.2 U
11、50，488H 对 AR 的调节 2.2.1 对离体大鼠心脏的作用 给予 10mol L-1 的 U50，488H 的即刻，离体大鼠心脏的HR 明显变缓，减低幅度为 25%;LVP 及dp/dt max 均下降，并随给药时间的延长而减小，约 10min 时才出现明显的降低效应（Tab2）.表 2 U50， 488H 对离体大鼠心脏血流动力学的影响（略）62.2.2 对 ISO 作用的影响 一组（n=8）给予 1mol L-1 的 ISO，离体大鼠心脏的 LVP迅速升高，以给药前为 0 点，给药后 1min，升高 LVP 的最大效应为 100%;另一组（n=8）先给予 10mol L-1 的 U
12、50，488H 作用15min，再给予 1mol L-1 的 ISO，ISO 的正性肌力作用明显受到削弱，给 ISO 后 1min，升高 LVP 的最大效应为 68%（Fig1）. 3 讨论 我们观察到 U50，488H 对心脏具有负性肌力作用，且此作用可被 阿片受体的选择性阻滞剂 nor-BNI 所抑制，表明是心脏上的 -阿片受体介导了 U50，488H 的负性肌力作用.这与以往的报道一致2，3 ，激动心脏阿片受体后，可减少外 Ca2+ 内流（ICa ） ，使Ca2+ i 瞬变的幅度下降，从而降低心肌收缩力 ;同时，激动心脏阿片受体后，激活 PTX-敏感性 G 蛋白-PLC-IP3 -Ca2
13、+ 途径，使肌浆网（SR）中的 Ca2+ 耗竭，所以当冲动到达心肌细胞时，使心肌细胞膜除极化发生外 Ca2+ 内流时，通过外 Ca2+ 内流导致内 Ca2+ 释放（CICR）机制从 SR 中释放的 Ca2+ 大大地减少，故进一步降低Ca2+ i 瞬变的幅度，产生负性变力作用 .但我们发现 U50，488H 对心脏的负性变力作用在整体动物和离体灌流心脏上的起效时间不同.在整体动物中，U50 ，488H 可使 LVP 及dp/dtmax 即刻下降，并迅速达到最大效应;而在离体灌流心脏，7LVP 及 dp/dt max 并不立即下降，约在给药后 10min 才出现有明显统计学意义的降低效应.因为在整
14、体动物中，U50，488H 几乎同时激动心脏和外周血管上的 -阿片受体，激动外周血管特别是外周动脉上的 -阿片受体，血管平滑肌会产生快速显著的舒张效应4 ，故 LVP 及dp/dt max 迅速降低达到最大效应.我们还发现，-阿片受体对心脏作用的持续时间较长，它的这些特点对其今后应用于临床治疗高血压，预防左室肥厚有一定的帮助. 激动心脏上的 -AR，可通过加快 Ca2+ 的转运和内流而使心率增快，心肌收缩力加强.在应激的情况下，心血管系统主要由交感神经系统进行调节.已经知道，在心肌梗死和缺血再灌注等应激的情况下，交感神经强烈兴奋，过度激动心脏上的 -AR 而造成 Ca2+ 超载，是诱发心律失常
15、和心衰的主要原因5 .故对 -AR 进行负性调节，对减少心律失常和心衰的发生具有重要意义.研究表明6 ，胺碘酮就是通过抑制心脏上的 -AR 而预防心律失常和心衰的发生.Utz 等7 和 Pipe 等8 研究发现 U50，488H 可减弱 -AR 激动剂对心脏上 L 型 Ca2+ 通道离子流，电诱导的 Ca2+ 瞬变和收缩幅度的正性作用.最新研究表明9， 10 ，阿片肽可通过cAMP 对 -AR 产生负性调节作用. 本实验在大鼠离体灌流心脏上证实了 ISO 引起左室压力升高，ISO 激动心脏 -AR 而引起的正性 肌力作用可被选择性 -阿片受体激动剂 U50，488H 显著抑制.同时，研究发现1
16、0 ，心脏 -阿片受体对 -AR 负性调节作用的减弱是自发性高血压大鼠（SHR）发生高血压的重要原因.所以，加强 -8阿片受体和 -AR 之间关系的研究，对进一步理解心脏在应激情况下的病理生理变化，预防和治疗心脏功能的进一步恶化有一定意义. 我们实验证实了激动心脏 -阿片受体不仅对正常状态下的心脏有负性肌力作用，而且对激动 -AR 所引起的正性肌力作用可产生显著抑制，表明对 -AR 具有负性调节作用.随着 -阿片受体心脏保护作用研究的深入，以及不通过血脑屏障而只作用于外周阿片受体的第四代阿片受体激动剂的出现，为临床上预防和治疗各类心脏疾病，特别是高血压和缺血性心脏病，提供新的思路. 参考文献: 1Tai KK，
