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1、HPV研究进展,宫颈癌：全球聚焦,严重危害发展中国家妇女健康和生命的“头号杀手”世界卫生组织指出：如不采取措施，未来10年内因子宫颈癌导致的死亡病例将上升25%子宫颈癌防治已成为全球关注的公共卫生问题,2,中国宫颈癌的流行病,中国占全球宫颈癌年度发病率的14%，死亡率的12%1 每年新发病约75,000例，在15-44岁女性中居第 2 位每年死亡约34,000例，在15-44岁女性中居第 6 位每天约有93位中国女性死于宫颈癌,1. WHO/ICO HPV Information Centre， 2010; GLOBOCAN 20082. 卫生部卫生统计年鉴-20103. 2004-2005年
2、中国居民子宫颈癌死亡情况及30年变化趋势. 中华预防医学杂志2010,44(5):408-12.,WHO数据显示中国女性终身患宫颈癌的风险大约为0.9%1 分布不均衡，有上升和年轻化的趋势2,3,宫颈癌：中国关注,宫颈癌预防已纳入国家医改、重大公共卫生项目和十一五国家重大支撑计划2006年中央财政转移支付6个省6个亿的宫颈癌筛查2009年，卫生部启动两癌（宫颈癌和乳腺癌）筛查项目，计划：2009-2011年在全国约200个县对1000万名妇女进行宫颈癌检查,4,宫颈上皮内瘤变（CIN）,CIN在育龄妇女中相当常见1000名妇女的年发病率CIN1为1.2，CIN2,3为1.5科学的CIN管理是预
3、防宫颈癌的关键组成部分不适当的处理可能增加宫颈癌的发病风险也可能增加过度处理导致的并发症,5,CIN发展为宫颈癌的危险,CIN1,CIN2,CIN3,自然消退,病变持续存在,病变进展,6,诊断：组织病理学检查,我们习惯于将阴道镜活检组织病理学视为“金标准”。而把宫颈脱落细胞学视为“普查初筛”，认为前者提供的信息量更大、更准确。但实践告诉我们，组织病理学诊断并不一定比细胞学的准确高，二者各有局限性，没有绝对的优劣性、联合应用互为补充才是最佳方案。组织病理学的检查材料以深度见长，可以看到表皮全貌和部分真皮组织，但严重受限于阴道镜医生活检的部位。,形态学筛查法存在问题,假阴性结果(10-30%)面临
4、医疗纠纷重复性不好经验性:需要富有经验的专家增加筛查成本:如细胞学,低至中度病变需重复检查, 而其中只有10-15%转变为CIN 3,复诊率过高在等待复查中承受焦虑和精神压力,宫颈癌筛查：从细胞学方法到HPV 方法,9,德、英、法三国子宫颈癌筛查的实验数据,23 890(筛查人数),细胞学(-)HPV(-)21 409,细胞学(+)HPV(-)488,细胞学(-)HPV(+)1370,细胞学(+)HPV(+)523,阴道镜检查533,无病例发现,发现3个病例,发现59个病例,发现114个病例,郎景和：“人乳头状瘤病毒感染的处理”,HPV感染与病理,准确的CIN诊断应当建立在对HPV感染生物学深
5、刻理解的基础之上。从本质上来讲，CIN是在致力于描述从单纯的HPV感染到HPV干扰破坏宿主的遗传物质，导致被感染的细胞增值紊乱并丧失成熟能力的遗传物质，导致被感染的细胞增值紊乱并丧失成熟能力的序贯过程。,HPV感染与病理,从HPV感染生物学的角度来看，低度病变（CIN1）仅仅是HPV感染黏膜后的形态学表现，此时的病毒并没有导致宿主细胞的遗传学变化，宿主也没有进入“瘤变（neoplasia）或癌前病变”的状态。因此，CIN1已经不再被视为癌前病变，而成为“宫颈湿疣”的同意词。此时应该严密随访，观察机体是否能够（大约有8090的概率）在12年内将病毒清除。高度病变，即组织学水平的CIN2和CIN3
6、。病毒的癌基因致使宿主细胞周期时空，增值紊乱并丧失分化的能力，进入所谓的“瘤变（neoplasia）或癌前病变”的状态。,CIN发展为宫颈癌的危险,13,宫颈不典型增生的过度诊断和过度治疗,无论是细胞学检查还是HPV DNA分型都无法指示将会消退到健康状态还是进展到宫颈癌，因此，发现宫颈不典型增生使妇科医生和患者感到困惑，从而导致不必要的或者过度的治疗。目前，不典型增生最激进的处理标准是立即阴道镜检查和 对所有可疑病变进行活检。全球每年有9百万例巴氏涂片结果异常的患者接受阴道镜检查。由于这一困惑和焦虑，数百万的妇女接受过度治疗，诸如： 组织活检；冷冻手术；电手术；激光手术；手术切除；甚至免疫反
7、应调节剂或者细胞毒性药物。,HPV感染与宫颈癌,近年来，下生殖道感染尤其是人乳头瘤病毒（Human papillomavirus,HPV）感染所致的宫颈癌越来越受到国内外广泛关注，因为宫颈癌样品中99.7%或99.8%中存在HPV的核酸。以人群HPV阳性率为10试算，10万女性中HPV感染者约1万人，1万人中只有不到10人会进展到宫颈癌，99.9%的HPV感染者不会进展至宫颈癌。宫颈癌在人群中的发生比率平均仅有十万分之十几宫颈癌已经被公认为是一个感染性癌。7080的女性至少会发生1次HPV感染，HPV感染绝大多数是自限，是可以自我清除，自愈的，HPV感染可看成是发生在下生殖道的一次“感冒”。,
8、什么是HPV （human papillomavirus, HPV）,HPV是一组病毒的总称病毒颗粒直径为5055nm，无包膜双链DNA，约8Kb 在人和动物中分布广泛，有高度的特异性病毒的种间不存在交叉感染，感染为局限性非系统性具有嗜上皮性，在基底层细胞中潜伏在鳞状上皮细胞中复制、转录和翻译、增殖,16,HPV感染的认知,HPV作为一种能致癌的病毒，HPV感染就引起人们的极大恐慌。美国阴道镜及宫颈病理协会认为，如果没有足够的对患者的心理辅导，HPV检测会增加女性的焦虑，增加不必要的阴道镜检查和治疗。因此，对于HPV知识的普及就十分重要。,80%的妇女在一生中的某个时间点都有可能感染 HPV
9、病毒。从感染上HPV 病毒到形成子宫颈癌是一个漫长的过程. 大多数妇女(90%以上)能自动清除感染。HPV 感染可以表现为长期的隐性感染、传播通常在不知道的情况下发生持续感染高危型HPV是CIN病变必要条件,HPV感染特点,19,90CC,HPV基因分型,低危型HPV：外生殖器湿疣等良性病变和LSIL。与宫颈浸润癌无明显关联。6、11高危型HPV：外生殖器疣、外生殖器癌、宫颈癌及HSIL。16、18,HPV导致的癌症的发病率和分布情况,人乳头状瘤病毒（HPV）与宫颈癌关系密切,临床证明：9599.7的宫颈癌与HPV病毒感染有关。全球宫颈癌中10种最常见基因型感染率依次是16(54.4%),18
10、(16.5%),58(5.1%) ,33(4.7%),45(4.4%),31(3.6%),52(3.4%),35(1.9%),39(1.3%)，59(1.3%)。,Douglas R Lowy and John T. Schiller, The Journal of Clinical Investigation, May 2006,HPV感染率、宫颈病变、宫颈癌发生与年龄的关系,HPV和宫颈癌：必然性和偶然性,只有高危型HPV持续性感染才可能诱发肿瘤形成：必然的!必要的!单纯HPV感染不都引起免疫功能健全的宿主发生癌：偶然的!有条件的!HPV负荷是CIN发生的独立影响因子,但还不成为CIN3及
11、宫颈癌的独立预测因子协同及辅助因子：吸烟、激素、其他性传播疾病,24,HPV病毒载量与HPV持续感染,HPV病毒载量与宫颈癌前病变及宫颈癌进展具有较好的相关性，病毒载量的测定曾经被认定是预测宫颈癌前期病变以及宫颈癌进展的有效手段，这主要是早期的学者们认为高载量可以提高持续HPV感染的可能性。然而，经常可以在高等级病变中发现低载量，因为HPV不同方法检测阈值设定的不同，HPV为阴性结果时，往往样品中HPV载量依然存在，只是检测系统无法检出。在这种情况下，用HPV病毒载量预测宫颈癌进展是不利。,HPV病毒载量与HPV持续感染,但是，HPV16的载量的确与疾病进展相关，而HPV18确没有这样的规律。
12、因此，病毒载量的研究必须在分型检测的基础上。最近国际上的成果显示：连续的同一型别高危型HPV感染所形成的持续性感染更容易造成宫颈癌进展。所以，可分型的HPV检测方案对于预测持续HPV感染，预测肿瘤进展具有更大的意义。,HPV分型检测的临床意义,筛查宫颈癌及其癌前病变 ASCUS以及LISL的分流 CIN、宫颈癌治疗后的随访,27,HPV分型的用途,对于未明确诊断意义的不典型鳞状细胞（ASCUS）和鳞状上皮内低度病变（LSIL），HPV分型检测是一种有效再分类方法。ASC细胞学结果是所有分类中重复性最差的。由于高危型HPV感染与宫颈癌和CIN II/III的主要病因，可以利用HPV分型检测筛查A
13、SCUS或CIN I的妇女中的宫颈癌高危患者。在美国和英国首选高危型HPV检测已被广泛用于细胞学检测结果为ASC-US的女性，对ASC-US进行了分层管理，以减少不必要的检查和过度治疗。（赵健，周金年等. 人乳头状瘤病毒分型在宫颈细胞学诊断为ASCUS分层处理中的意义J. 中华实验和临床病毒学杂志，2008,22(4):299-301),HPV分型的用途,研究发现宫颈病变中16、18、 33 、58在CIN I以上中宫颈病变均有一定优势，提示上述型别易导致高级别病变。约50%的CIN2，3与HPV16或18感染有关。（www.asccp. Org/pdfs/consensus/HPV_GENO
14、TYPING_20090320.pdf),一、用于阴道镜检查宫颈癌及癌前病变的发生主要与HPV16、18等特殊高危亚型的感染有关。 波特兰学者对20810名细胞学阴性的30岁以上妇女长达十年的研究显示，21% HPV16和18% HPV18发展为CIN3。 国内，杨英捷、赵健等的研究表明HPV33和31也是HSIL高风险亚型，建议行阴道镜检查。2009年美国阴道镜及宫颈病理协会（ASCCP）发布了HPV基因分型检测指南中明确指出：对于那些宫颈细胞学无异常而HPV阳性的30岁以上妇女，如其为HPV16，18亚型感染者，可以立即进行阴道镜检查，如为其他高危型，则12个月后重复细胞学或HPV检测。,
15、十年随访表明：21%细胞学阴性而HPV16阳性者发展为CIN3+18%细胞学阴性而HPV18阳性者发展为CIN3+细胞学阴性，而其他高危型HPV阳性者仅1.5%发展为CIN3+,Khan MJ, Castle PE, Lorincz AT, et al. The Elevated 10-year risk of cervical precancer and Cancer in women with humanpapillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in cl
16、inical practice J. Jnatl CancerInst, 2005, 97:1072-1079,二、用于手术后的追踪，确定是否将病灶清除干净；治疗后的随访。如果在术后或治疗后的6个月进行HPV分型检测结果为阴性，则证明手术成功，患者可以在3年后才复诊。如果HPV分型结果是阳性，则需要判别病人现在感染的HPV亚型与术前感染是否相同，如果相同则说明手术并没有将病灶完全切除；如果感染不同亚型，则说明病人又有新的感染。廖秦平, 赵健. 人乳头瘤病毒分型检测在临床工作中的应用. 中国实用妇科和产科杂志, 2010, 26(5):331-333,三、CIN 治疗后随访 CIN治疗失败或术后
17、复发主要的危险因素（the only significant risk factor)是：同一亚型高危型HPV的持续感染。(Bae JH, Kim CJ et al. Persistence of human papillomavirus as a predictor for treatment failure after loop electrosurgical excision procedure. Int J Gynecol Cancer. 2007 Nov-Dec;17(6):1271-7. ) 48例行宫颈锥切术患者：26例CINIII行宫颈锥切术术后复发 22例未复发 术后3个月 PCR检测宫颈细胞涂片HPV 26例复发者：25例HPV阳性 22例对照组：阴性 宫颈病变治疗后检测HPV可预测残余病变估计疗效,
