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1、1Th17 细胞、IL-17 与自身免疫性疾病作者：杨洁 高继东 张惠莉 赵成玉 【摘要 】白介素 17(IL-17)是新发现的炎症细胞因子. 它是由一种新的 CD4+T 细胞亚群 Th17 细胞高水平分泌，IL-17 与其受体结合后通过信号转导介导炎症性反应，在多种自身免疫疾病和炎性疾病中发挥关键作用。【关键词】 Th17 细胞 白介素 17 自身免疫性疾病近年来，发现一类可以特异性产生 IL-17 的细胞，主要分泌 IL-17(以下也称 IL-17A)、IL-17F 及少量 IL-6 和 TNF- 等细胞因子，与传统 Th1 和 Th2 细胞分泌的细胞因子谱明显不同，被称为 Th17细胞亚
2、群1-2。其中分泌的 IL-17 具有调节前炎性因子、趋化因子等的产生及分泌，介导防御胞外病原微生物的感染，在类风湿性关节炎、自身免疫性甲状腺疾病等自身免疫性疾病的发生、发展中发挥重要作用3。 1 Th17 细胞的发现实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是小鼠自身免疫病模型， Park等4 对动物模型的研究发现：清除或中和 Thl 型细胞因子 干扰素或 IL-12 的功能，并不能预防或减轻疾病的进展。而 IL-23 的缺失延缓 EAE 疾病的进展，还可降低体内 IL-17 细胞的比例。随后的2研究中，给予 EAE 小鼠抗 IL-17 抗体处理，可以延缓 EAE 所致麻痹的发生，并且使已经发生的麻
3、痹明显减轻。以上研究说明缺失 IL-17T+细胞可以使 EAE 的发病受抑制，从而认识到 IL-17T+细胞而不是经典的 Thl 细胞在此环境中诱导自身免疫病的发生。因此，将这种能分泌 IL-17 的 CD4+T 细胞命名为一群新的 T 细胞亚群-Th17细胞。Th17 的重大发现及其作用的深入研究有助于指导我们对自身免疫性疾病发病机制的认识及开展新的治疗方法。2 IL-17 家族Th17 主要效应因子是 IL-17。IL-17 是含有一个 N-末端信号肽的 155 个氨基酸的糖蛋白,分子质量为 35ku，是一个由二硫键连接的同源二聚体组成的糖蛋白，在蛋白的 C 末端区域有 5 个空间上保守的
4、半胱氨酸残基，形成 IL-17 家族典型的半胱氨酸结节。在人类和小鼠中至少存在 6 个 IL-17 家族成员的配体(IL-17AF)和 5 个受体(IL-17RAIL-17RD 和 SEF) 5。相应的 IL-17 受体属于 I 型跨膜蛋白，几乎所有类型的细胞均有所表达。IL-17 与受体结合后活化接头分子 TRAF6,引发信号传导。 IL-17 的信号传导途径与 IL-1 及TNF- 有相似之处，都能通过激活 NF-B 和 MAP 激酶等信号分子，进而发挥着促进炎症发展、免疫应答等多种功能6 。3 IL-17 家族的生物学效应大量的实验证据表明，IL-17A 在局部组织炎症中主要是通过诱导细
5、胞释放前炎症因子及动员中性粒细胞的细胞因子而发挥作用。IL-17A 能使支气管上皮细胞及类风湿滑膜的滑膜细胞释放 CXCL83以诱导趋化反应。用抗 CXCL-8 的中和抗体可以显著减少 IL-17 引起的人中性粒细胞的趋化活性 7。在某些外周组织和免疫组织，如胰腺、小肠中，IL-17B 可适量表达。IL-17C 的表达极为罕见，IL-17D 在肌肉组织和神经系统中高度表达。IL-17E 主要由 Th2 细胞分泌8，在体内外均具有强大的促炎性效应；此外，IL-17E 可诱导多种组织，尤其是肝脏、心脏、肺的病理改变，其特征是混合性的炎性细胞浸润、上皮的增生和肥大。因此，IL-17E 作为一种独特的
6、多效性细胞因子，参与伴有组织特异性免疫学和病理学改变的Th2 样系统性应答。 IL-17F 具有与 IL-17A 相似的生物学活性，可诱导软骨基质分解并抑制新的软骨基质合成；可诱导转化生长因子- 在人脐静脉内皮细胞中表达，并降低该内皮细胞参与血管形成的能力，提示 IL-17F 具有潜在地抑制血管生成的作用。4 Th17、IL-17 与自身免疫性疾病4.1 类风湿性关节炎类风湿性关节炎是以对称性多关节病变为主要表现的慢性自身免疫性疾病。在类风湿性关节炎小鼠模型中已证实 Th17 细胞高水平分泌 IL-17,与严重的关节破坏相关9。在相关研究中，Kim 等10 发现患者血浆和关节腔滑膜液 IL-1
7、7、IL-23p19 含量增加。Th17细胞在关节腔内数量较外周血液中高。Evans 等11 发现类风湿性关节炎活动期患者关节腔内的 CD14+单核细胞可以特异性的激活Thl7 细胞，且不需要 TGF- 参与，提示在类风湿关节炎关节腔内可能存在特殊的 Thl7 细胞活化方式。因此以分泌 IL-17 为主要特征4的 Th17 细胞可能在人类风湿关节炎疾病中发挥很重要的作用12 。 4.2 自身免疫性甲状腺疾病自身免疫性甲状腺疾病（AITD）包括:Graves 病、Graves 眼病和自身免疫性甲状腺炎（HT）,是常见的器官特异性自身免疫病13。Figneroa-Vega 等14研究发现 AITD
8、 患者，尤其是 HT 患者与Graves 病和对照组相比较，外周血、甲状腺组织中 IL-22、IL-l7 的表达水平均明显升高；自身免疫性甲状腺疾病患者外周血中 IL-6/IL-23 诱导的 T 淋巴细胞向 Th-17 分化增加，同时 IL-23 刺激 HT患者外周血中转录因子受体 RORC2 基因，从而促进大量 Th17 细胞分化发育。相关数据表明桥本氏甲状腺炎患者体内测到的 Th17细胞数量及 IL-6、IL-15 水平明显高于 Graves 病患者。因此推测Th17 细胞及相关因子在自身免疫性甲状腺疾病的免疫反应和组织破坏中发挥了重要作用。 4.3 1 型糖尿病 1 型糖尿病是一种 T
9、淋巴细胞介导的胰岛 细胞进行性破坏所致的自身免疫性疾病。近年来，自身免疫性糖尿病的动物模型 NOD鼠中已被证实 Th17 细胞与自身免疫性糖尿病的发生有关联15-16。在 10 周的 NOD 鼠中发现注射抗 IL-17 中和性抗体或 rIL-25 中和后，能够阻断自身免疫性糖尿病的进展 16。 Jarno Honkanen等17研究显示与对照组相比较，1 型糖尿病患儿体内 IL-17 及促进IL-17 分泌的转录因子受体 RORC2 和 IL-22 的水平同时增加。在人5胰岛中检测到 IL-17RA 和 IL-17RCmRNA，IL-17 与 IL-17RA 和IL-17RC 结合，联合 IL
10、-1、 干扰素等炎性因子，导致胰岛 细胞破坏死亡。同时，IL-17 可增加 SOD2 的转录，在 IL-1、 干扰素协同下诱导 NOS2A、COX-2 表达，它们均在胰岛细胞的炎症反应中发挥作用，最终打破慢性胰岛炎平衡状态，促发糖尿病的发生。IL-17 及其受体是新近发现来源于 Th17 细胞的一个独特的家族系统，其家族成员结构的多样性造成其功能的多样性，在不同的疾病中发挥着不同的作用。目前认为 IL-17 家族成员在炎症疾病、自身免疫性反应和肿瘤中起积极作用。进一步研究其功能、信号转导途径和调节机制，将有助于深入了解 IL-17 及其受体的作用和地位。目前，生物制剂的研发还处在起步阶段，药物
11、对 IL-17 及其受体的作用有待更广泛的研究。开发新的作用于 IL-17 及其受体的靶向药物，有望成为治疗领域的一个新方向。参 考 文 献1 Steinman LAbrief history of Th17，the first major revision in the T(H)1T(H)2 hypothesis of T cell-mediated tissue damageNat Med，2007 ，13：139-1452 Zhou L，Chong MM ，Littm an DRPlasticity of CD4+T cel1 lineage differentiationImmunit
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