《酸性成纤维细胞生长因子生物学特性及其应用研究进展》由会员分享，可在线阅读，更多相关《酸性成纤维细胞生长因子生物学特性及其应用研究进展（3页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 lo 第5卷第1期Olin J my R印击and Waraclkalj ( 巾mic Ftica)Fdarv2010v0J 5N01 酸性成纤维细胞生长因子生物学特性及其应用研究进展 靳波徐盈斌刘旭盛 1974年，Gospodarowicz等 从牛脑垂体中分离纯化出 一种对成纤维细胞系Balbc3T3的分裂增生具有促进效应 的多肽，命名为成纤维细胞生长因子，其等电点为916。后 来发现脑组织中尚有另外一种与其同源性较强、功能相似但 等电点为516的FGF，故将前者命名为碱性成纤维细胞生 长因子(bFGF)，后者命名为酸性成纤维细胞生长因子(aF GF)。 一、生物学结构与功能的关系 研究表
2、明，人类aFGF由154个氨基酸组成，都是B筒状 蛋白质。aFGF的二级结构包括l2条不平行B链组成的三 叶草结构，组成亚结构折叠单位的4条链，连接为稳定的统 一体 。aFGF刺激其受体的生化过程由aFGF酪氨酸激酶 受体(aFGFR)介导。aFGFR的活性和信号转导依赖于aFGF 诱导的二聚化作用，这个过程需要肝素的作用。aFGF发挥 作用需通过信号转导级联反应和核转位两条途径。aFGF的 生物学特性与其多肽链序列中的多个功能区域密切相关，主 要的功能区包括受体结合区、肝素结合区和核转位区3z 3。 1受体结合区：由aFGF诱导的促进细胞有丝分裂活动 是其在细胞表面与特异性跨膜酪氨酸激酶受体
3、结合引起的。 aFGF与其高亲和力受体结合成二聚体，激活了受体的胞内 酪氨酸激酶区，活化的激酶使磷脂酶C一 磷酸化，后者可使 磷脂酰肌醇_4，5二磷酸分解为甘油二脂和三磷酸肌醇等物 质。 2肝素结合区：aFGF对其受体的激活需要肝素与aFGF 的结合。aFGF所需的肝素结构是由特定的aFGFaFGFR复 合体形式决定的 j。肝素精细结构的变化和严格调控不但 可以影响其与aFGF的正向及反向作用，而且可以改变FGFs 家族成员活性增强的特异性 J。人类aFGF结合低分子肝素 后，其三级结构的构象发生变化，使蛋白质溶解温度提高， 结构更加稳定” 。此外，肝素还可抑制蛋白酶对aFGF的水 解，从而延
4、长aFGF的生物半衰期。 3核转位区：aFGF的促有丝分裂作用除了通过其受体 上的酪氨酸激酶活化而产生的信号转导级联反应外，还需要 aFGF本身通过跨膜转运进入细胞核内发挥作用，通过影响 RNA聚合酶加强核蛋白体基因的转录，以加速细胞由G。一G 和G一S期的转换，促进细胞的分裂与增殖。这种核转位的 过程对于有丝分裂的完成是必需的 J。aFGF通过受体酪氨 酸激酶的活化产生了信号转导级联反应，引起即刻早期基 因cfos的活化，并促使了DNA的合成，但是并不能引起细 胞的分裂 。 aFGF转位至细胞核后能够刺激DNA合成、细胞分化和 增生，其作用与aFGF的磷酸化状态有关。aFGF蛋白结构 作者单
5、位：510080广州，中山大学附属第一医院烧伤科 55 综述 上存在蛋白激酶c的磷酸化位点，该位点的磷酸化可能是 aFGF的活化形式，能够使aFGF与胞质和胞核内的物质相互 作用 ，而肝素与aFGF的结合是导致aFGF活化的主要原 因。也有人认为，外源aFGF向胞质和胞核的转位与磷脂酸 肌醇一3激酶的活化有关 。 转位除上述的过程外，还包括aFGF从胞核进入胞质进 而转位到胞外，这个过程涉及细胞的旁分泌作用。aFGF由 于没有常规的分泌信号肽序列，使很多合成它们的细胞存在 较低的释放水平。资料表明，有一种结合蛋白(HBp17)能 够与aFGF结合，一同由细胞内转位到细胞表面的受体，进一 步分泌
6、到细胞外面 。对于转位过程中确切的分子机制还 有待于进一步探索。 二、生物学功能 aFGF具有广泛的生物学功能，能影响多种细胞如问充 质细胞(血管内皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞、成纤维细胞、 角化细胞)，内分泌细胞(卵泡粒层细胞、。肾上腺皮质细胞 等)，神经细胞(星形胶质细胞、少突胶质细胞、神经元等)的 生长、分化及功能。由于aFGF具有促进损伤修复、营养和保 护神经元、促血管生成等许多方面的作用而成为研究的热 点。最近几年随着生物工程技术的发展，已能大批量生产重 组人aFGF(haFGF)，并能为临床治疗提供帮助。 1损伤修复作用：有研究表明，aFGF对小型猪背部全层 皮肤缺损创面有明显的促
7、愈合作用 13。aFGF能够促进创 面肉芽组织生长，诱导毛细血管胚芽形成与再上皮化，对创 面修复有明显的促进作用。持续转染能够分泌aFGF的真核 细胞可以保证创伤和修复组织的细胞生长 。aFGF促进 损伤修复方面的作用已经得到了大量实验研究的证实，这对 其进一步的研究及临床应用有非常重要的推动作用。 2促血管生长作用：许多研究表明，aFGF有非常明显的 促进血管内皮细胞生长的作用。Pandit等 ” 研究发现，aF GF等生长因子具有显著诱导血管生成，促进体表、缺血性内 脏以及脊髓神经与大脑等修复的作用。这可能对缺血性心 脏病的促血管形成治疗有较大的帮助 。在与其他心血管 病的比较研究中，不稳
8、定性心绞痛患者的血aFGF水平是显 著升高的。提示在冠状动脉粥样硬化性心脏病中，aFGF在 冠状动脉侧枝生长中发挥着重要的作用” 。 3促神经生长作用：aFGF对多种体外培养神经元有神 经营养作用，表现为促进神经元的存活和突起生长。aFGF 通过作用于海马在注射葡萄糖后对于记忆功能方面有促进 作用L2o。aFGF的神经营养作用还表现在促进中枢和周围 神经损伤后的修复，能够促进切断脊神经根的功能性再 生 。这更加拓宽了aFGF的应用范围，如在抗各种原因导 致的遗忘方面，对于促进外周神经损伤的修复以促进肢体正 常的功能康复方面等等，aFGF将发挥更加重要的作用。对 56 2ol0年第5卷第1期Ol
9、in J 于糖尿病足患者，aFGF的这种作用可望成为治疗进程中的 新方法。 4损伤脏器修复作用：在肠缺血、再灌注损伤导致多脏 器功能损伤，野生型aFGF和改构型aFGF对脏器功能有明 显的保护作用 。这为预防和治疗各种原因造成的多脏器 功能不全或衰竭的患者提供了新的药物治疗方案。将aFGF 用于促进缺血性内脏损伤的修复与损伤皮肤肌肉组织的修 复同时进行，使得aFGF的临床作用更加有独特的优越性。 5修复消化性溃疡：aFGF的作用也已经受到了广泛的 重视。有实验研究表明，aFGF可通过血管生成及内皮细胞、 成纤维细胞、平滑肌细胞、胶原等增生作用而加速消化性溃 疡的愈合 。这些作用使得aFGF的作
10、用更加广泛。 6促进骨骼生长：aFGF可刺激骨生成细胞增生和毛细 血管生成。在活体实验中，aFGF可促进骨长人多孔羟基磷 灰石，使脱矿骨基质植入后新形成骨量明显增加。实验表 明，aFGF对引导性骨再生有明显促进作用，植入aFGF可促 使大鼠颅骨缺损出现骨愈合 。 三、aFGF与bFGF的比较优势 由于aFGF的等电点为56，而bFGF的则为94，因此 aFGF更适合创面酸性生物学环境，作用时间更持久。aFGF 释放速度比bFGF慢，进入体内以缓释方式与靶细胞结合，对 人体的作用温和。aFGF与靶细胞亲和力高，是已知的FGF 家族中唯一能与受体蛋白有高度亲和力者。aFGF在神经、 血管、肾等组织
11、中浓度高，对神经、血管、肾等组织均有很强 的促修复作用。 四、aFGF应用于临床需注意的问题 aFGF是多种类型细胞的促有丝分裂原，其多效性在用 于临床时有可能引起治疗目的之外的其它细胞和组织生长， 从而可能造成不必要的不良反应。因此，aFGF的应用时机、 剂量、途径和部位等应受到严格控制。由于目前大多数研究 都是aFGF短期作用后的解剖学、组织学等观察结果 ，进 一步的观察研究还有待继续。 五、研究展望 aFGF是通过与其受体结合启动信号转导机制从而诱导 多种细胞分化与增生的。aFGF在治疗心绞痛方面的作用， 以及在创伤修复中通过血管再生来治疗创面，其分子生物学 方面等的机制研究，还有待于进
12、一步地完善。深入研究其特 定结构、结构与功能的关系、信号转导通路及机制、基因的调 控等等，优化aFGF的结构功能，以期在临床应用中使aFGF 的作用得到最大限度的发挥，并使其负面作用得到最大程度 的限制或避免，这是今后对aFGF研究的重要方向之一。 目前，在促进损伤组织再生与修复以及抑制瘢痕方面， 国内外对于aFGF与其他促进损伤修复因子不同作用的比较 研究还不多。因此，aFGF在促进损伤愈合方面的确切疗效； aFGF促进创面愈合在临床应用的量效关系；aFGF与其他药 物在临床应用中的异同；aFGF组织工程皮肤的应用及其抑 制瘢痕增生方面的作用，将是我们现在和未来研究的重点。 从应用前景看，a
13、FGF相比以往促进组织生长的多种药 物已展现出其独特的优势，有望更加广泛地应用于I临床。随 着对aFGF研究的深人，相信在更多的医学专科中，aFGF将 得到更加有效的运用并且发挥更好的作用。 日ectllic E 6)FE uary 201O，V0l 5No1 参考文献 1 Gospodarowicz D，Jones KL，Sato GPurification of a growth factor for ovarian cells from bovine pituitary glandsJProc Nat Acad Sci USA，1974，71(6)：2295-2299 2 Chi YH，
14、Kumar TK，Chiu IM，et a1Identification of rare partially unfolded states in equilibrium with native conformation in an all beta barrel proteinJJ Biol Chem，2002，277(38)：34941-34948 3翁立新，李秀霞，付小兵酸性成纤维细胞生长因子及其受体研 究进展J中国危重病急救杂志，2004，16(4)：253256 4余瑛，蔡绍皙，夏玉先酸性成纤维细胞生长因子研究进展J 中国药理学通报，2002，22(2)：125-128 5 Wu X
15、F，Xu YX，Shen GX，et a1Surface plasmon resonance analysis to evaluate the impoance of heparin sulfate groups binding with hu mall aFGF and bFGFJJ Zhiang Univ Sci，2003，4(I)：86-94 6 r ye DA，Vires RR，Hyde P，et a1 Regulation of FGF一1 mitogenie activity by heparan sulfate oligosaccharides is dependent on s
16、pecific structural features：different requirements for the modulation of FGF一1 and FGF-2JGlycobiology，2000，10(11)：11831192 7 GuzmanCasado M，Cardente A，GimeneaGallego G，et a1Myoinn sitol hexasulphate and low mo|eculer weight heparin binding to human acidic fibroblast growth factor：a calorimetric and FTIR studyJInt J Biol Macroml，2001，28(4)：305313 8 Mehta VB，Connors L，Wang HC，et a1Fibroblast variants nonre
