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1、食品和药品管理局罗克维尔 MD 208572000 年 10 月 27 日亲爱的同事，食品和药品管理局很荣幸与国际制药工程协会在水系统的制药工程基准指南的制定方面合作。我们非常感谢工程师们努力合作和十分专注的工作，他们是自发的开始制定这个指南。这是通过公众和个人的合作努力，使产业和消费者都能获益的很好的典范。这个文件包括了新的水和蒸汽系统工程的设计、构造和操作方面。它是对现有 FDA 指南关于水系统方面的详述。这个指南是国际制药工程协会独家制定和拥有的。这个指南不是 FDA 规则、标准或是指导文件，根据这个指南构建的水系统或许不能达到 FDA 的要求。FDA 为国际制药工程协会提出建议作为制定
2、本指南的参考。它对工程专业的人与设计、建造和操作新的水和蒸汽系统的行业很有帮助。FDA 很高兴这个文件的制定，我们也很期待以后继续的合作关系，因为未来的制药工程基准指南正在制定。真诚的，珍妮特 伍德可克，MD药品研发评估中心理事丹尼斯 贝克法规部门联合专员国际制药工程协会制药工程指南概要多年来，制药行业经历了新设备投入成本的提高，成本的提高一部分是由于符合规则的要求的不确定性。涉及到的某些重要的领域有验证，特别是和自动控制系统有关，还有对源设施的验证。由于没有统一和被广泛接受的对有些规则的解释，导致了 FDA 高人一等的作风。建造技术日益先进的设备的做法导致了成本的增加、更长的引导时间、有些情
3、况下会导致新产品推迟上市。在 1994 年 5 月，制药行业的工程代表和国际制药工程协会以及食品和药品管理局展开了探讨。1994 年 11 月的讨论的结果决定国际制药工程协会开始致力于9 种设备的工程指南的制定，就是现在所说的制药工程基准指南 。首先是“化学制药指南”在 1996 年 6 月出版。接着是“固体口服剂形态指南， ”在1998 年 2 月出版，然后就是“灭菌生产设备指南， ”在 1999 年 2 月出版。这是第四个出版的指南，包括了制药水和蒸汽系统。每个工程指南是都是国际制药工程协会独家制定和拥有的。FDA 为这个指南和先前的指南提出了建议，他们的许多建议都被采纳。化学制药指南、固
4、体口服剂形态指南，灭菌指南和水和蒸汽系统指南是由国际制药工程协会的制药顾问委员会主办的。制药顾问委员会是由私营企业的高级制药工程行政人员和国际制药工程协会高级管理人员组成的。准备制定水和蒸汽系统指南的总体规划、领导和技术指导是由指导委员会提出的，他们中的大多数人是参与了化学制药指南的制定。为准备和制定了水和蒸汽系统指南，指南工作队的每个人花去大量他们自己的时间。编辑申明：本指南旨在帮助药品生产商使其新的和改装的设备的设计和构造符合食品和药品管理局的要求。国际制药工程协会不能保证也不会担保设备根据此指南构建就会被食品和药品管理局接受。此文件为国际制药工程协会所有。未经国际制药工程协会书面授权，不
5、得复制本文全部或任一部分。导言1.1 背景制药工业水和蒸汽系统的设计、构造和验证（试运转和确认）是制造商、工程专业人员和设备供应商要重视的部分。这些系统需要达到现行药品生产质量管理规范，同时仍然要符合全部其它的政府规范、法律和规则。由于对规则的解释不同和极度保守的设计方法，这些系统符合规则的成本有很大的变数，此指南将对 FDA 规则提供一个实用的、一致的解释，同时仍然允许灵活和创新。本指南由国际制药工程协会准备，同时听取了行业代表的反应意见和 FDA的规则和建议。它反映了国际制药工程协会对新的水和蒸汽系统工程的现行想法。众所周知行业标准是发展的，这个文件反映对出版时的标准的理解。1.2 指南的
6、范围本指南将作为设计、构造和操作新的水和蒸汽系统之用。它既不是标准也不是详细的设计指导。水和蒸汽系统的验证包括调试和确认活动。这些将不会在这个指南中过多的探讨，但是这也是包括在调试和确认基准指南中的。本指南的目的主要是工程问题，以及提供经济效率高的水和蒸汽系统。如果提到非工程问题（如：微生物话题） ，这些信息是为了强调这个问题的重要性和它们对水和蒸汽系统的设计有什么影响。因此这些非工程问题包含的并不全面，当需要输入技术时，必须得到质量保证部门和技术专家的详细建议。本指南将主要讲述符合美国国内市场的规则，遵循了美国的标准及其参考书目。欧洲和其它非美国标准和其他参考资料将在未来修订时采用。1.3
7、制药水系统方面一些可行的 FDA 现行规则和指南食品、药品和化妆品管理法美国药典 XXIV联邦法 21 标题，211 部分FDA 高度纯化水系统检查指南1.4 主要概念本指南包括的主要概念有：1）定义需要的水质量的方法论和配置一个水输送系统的方法论2）关键的工艺参数3）工程设计规范4）设计选项） 定义需要的水质量的方法论和和配置一个水输送系统的方法论从法规以及技术和经济角度来看，可能一个新的制药水和蒸汽系统中最关键的一步是确定水质量的质量标准。设定的质量标准对系统的生命周期成本的影响比任何后面的设计方案都要大。另外，受规则约束的企业必须考虑不符合规则和水系统故障的支出。因此在这一过程的早期，设
8、计人员向质量部门和技术专家咨询建议是很重要的。一旦对水和/或蒸汽处理的要求定下来了，就需要定下来系统设计的选项。本指南提供了可供选择的基准水和蒸汽系统建设的选项和每个选项的优点和缺点。这些基准建设单元在相关方面如：资金成本；流入水的化学性质；产品用水质量；化学处理；水消耗；能源消耗；外部服务支出；维护需要；化学/微生物/内毒素消除性能方面是合格的。指南强调怎样根据进水的质量；预处理和最终处理系统的设计；储存和分配系统的设计；操作/维护的程序，来决定系统的设计。本指南旨在于提高整个行业的制药水和蒸汽质量的一致性，作为系统性能和可靠性的改进的结果。它还将给使用者提供可供选择基本系统建设选项，使其产
9、出质量可靠、一致、并达到质量要求的水或蒸汽。1）关键的工艺参数关键的参数是指直接影响产品质量的参数。例如：由于微生物质量不能实时直接监控，控制微生物增长的参数一般来说被认为是非常关键的。这些参数可能包括温度；紫外线的强度；臭氧浓度；正压下的循环系统等等。关于化学纯度、本身的质量特性（产出的水的特性） ，可能在每个工艺步骤进行中或之后监控，那种操作的正确性能就可以直接得到证实。对一个生产药典水的系统，在官方专论里对特性的规定明显是由关键的参数组成。关键的仪表是测量关键质量特性的仪表。这个概念在第二章中讨论了，如果有必要也将作为接下来章节的讨论的基础。2）工程设计规范（GEP）GEP 认为设施中的
10、所有系统，无论它们是水系统、蒸汽系统、升降器、工艺反应堆、安全阀、或是洗手间都需要某些形式的调试和/或确认。几乎所有的系统需要文件记录、检查和现场实验。工程设计规范利用这项惯例建议生产商使股东（工程师、操作工、质保部门、还有其他人员）很早就忙于计划、设计、构建、试运行/确认各个阶段上，从而保证所有系统只做一次文件记录。3）设计选项指南着重强调水系统可以用不同的方法设计，仍然可以达到系统的总的要求。它鼓励给设计提供一个经过成熟思考、计划的方法，这个方法是来源于这个组织的许多部门包括质保部门。1.5 指南结构下面图表 1-1 中是指南结构。各章的组织结构是为了帮助逻辑判定过程，从而确定需要什么类型
11、的水和提供这些水的系统设计。图表 1-1 制药水和水流基准指南结构图第 1 章 简介第 2 章 关键设计理念第 3 章水的选择和系统设计第 4 章 预处理选择第 5 章 最终处理选择：非药典和药典纯化水第 6 章最终处理的选择：注射用水 （ WFI）第 8 章储存和分配系统第 9 章使用仪器和控制第 10 章调试和确认2 主要的设计理念2.1 概要制药用水是药品制造中使用的最广泛成分，也是设备/系统清洗的主要成分。因此，在所有生产设施中制药水系统是一个关键的部分。生产制药用水的本质是减少或消灭潜在的污染源。本指南考虑这个问题并提出工程师如何设计，或是怎样确保污染风险的控制。制药用水和蒸汽的质量
12、不仅仅是在规则的角度看起来重要，从经济的角度也是同样的重要。制药用水和蒸汽的质量标准对这个系统的生命周期成本影响最大。必须证明所有的制药用水（非药典或美国药典专论中的药典水）系统都可以生产出始终如一的达到质量标准的水。要想建立起用于非灭菌产品的制药用水系统的微生物控制水平就需要了解产品的用途和生产工艺。生产厂商需要对工艺和系统设备能力很清楚才能得出恰当的水净化要求。他们必须决定每个工艺步骤的特定的净化能力、每个单元操作的局限性、关键的参数，这些都会从化学性质上、物理性质上或是生物性质上影响特定的水/蒸汽的质量。在这个重要领域，应咨询质保部门的专家更加的详细的建议。美国药典包括了两个药典水质量（
13、美国药典纯化水标准和注射用水标准） 。第 7 章制药蒸汽第 11 章附录本指南支持这两种水的质量、还有非药典水，包括“饮用水” 。用于药品生产最后处理步骤的水（即：反渗透水、去离子水等）通常被叫做非药典水（不包括“饮用水） 。建立美国药典专论中水的质量标准的指导可以在美国药典中找到。另外，FDA 高度纯化水系统检查指南（FDA 工作人员用书）也可以给使用者提供很多有用的信息。2.2 美国药典（USP）USP 是指导生产美国国内消费药品的生产的指南。USP 说明了关于很多水的质量、纯度、包装和贴签的详细标准，其中包括两种批量生产的制药用水“纯化水”和“注射用水” ，这两种水是用于准备药典用剂形式
14、。本指南关注的是这两种药典水的生产，药典专论中提到的其它的“包装完毕水”本指南不涉及。本指南准备完时，USP24（及附录）是现行版药典。2.2.1 美国药典纯化水标准官方专论中对 “纯化水”要求：产自于符合“美国环境保护局国家主要生活饮用水法规，或欧洲或日本相当的法规的水，接下来称之为“饮用水” 。没有添加物用适合的工艺取得达到水的电导率要求达到总有机碳要求2.2.2 美国药典注射用水标准官方专论中 对“注射用水”的要求：达到所有的“纯化水”标准用适合的工艺取得并用蒸馏法或反渗透法纯化达到细菌和内毒素测试要求，每毫升少于 0.25 美国药典单位的内毒素用合适的方法制作以减少微生物的增长2.2.
15、3 可以接受的非专论标准要求美国药典的“总说明”提供了背景信息，说明了法规的目的。下面的信息在“总说明”在本指南附录中；纯化水系统需要经常的消毒和微生物监控来确保在使用点的水适当的微生物质量注射用水是“最后用来蒸馏或反渗透”暗示了蒸馏和反渗透单元是最后单元的操作。 “用于生产、储存和分发注射用水的系统必须设计成防止微生物污染和微生物内毒素的形成，而且这个系统必须通过验证。 ”建议 100 集落形成单位每毫升（10000 CFU/100ML）作为“纯化水”的处置界限 建议 10 集落形成单位每 100 毫升（10 CFU/100ML）作为“注射用水”的处置界限 取样量最小是 1ml 的美国药典纯
16、化水和 100ml 的注射用水。 （FDA 建议 100ml的纯化水和 250ml 的注射用水）注意：“要强调的是处置界限不适用于所有生产成分用到水的情况。因此，生产厂商有义务在特别的生产情况上补充总处置方针。 ”USP24，2163 页。当设计一个制药或医学仪器时，对设计者来说很重要的一点是要与生产商的技术专家讨论必须达到一个什么样的纯化水平。2.2.4 美国药典测试和仪表要求三个阶段的电导率测试第一个阶段，测量方法：在在线取样法或刮取法取样，测量电导率以及操作时水温验收准则：用最近改版的美国药典第一阶段的表格来确定电导率限制第二阶段 测量方法：在用力混合和温度正常化到 25 度之后，重新测试至少100ml 的第一阶段单点采样样品的电导率验收准则：如果五分钟以上变化不超过 0.1S/cm，测量电导率。当少于 2.1S/cm，水就达标了第三阶段 测量方法：如果第二阶段测试没达标，在保持水温的五分钟内重新测试样品。每 100ml 加 0.3ml 饱
