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1、第二节 膜表面受体介导的信号转导亲水性化学信号分子：* 有神经递质、蛋白激素、生长因子等* 它们不能直接进入细胞只能通过膜表面的特异受体，传递信号使靶细胞产生效应膜表面受体主要有三类（图 8-7）： 离子通道型受体（ion-channel-linked receptor）存在于可兴奋细胞 G 蛋白耦联型受体（G-protein-linked receptor） 酶耦联的受体（enzyme-linked receptor ）后 2 类存在于大多数细胞在信号转导的早期表现为一系列蛋白质的逐级磷酸化使信号逐级传送和放大。图 8-7 膜表面受体主要有 3 类一、离子通道型受体离子通道型受体（图 8-8
2、）：* 离子通道的受体即，配体门通道（ligand-gated channel）* 主要存在于神经、肌肉等，可兴奋细胞其信号分子为神经递质* 神经递质受体，而改变通道蛋白的构象离子通道，开启 or 关闭改变质膜的离子通透性瞬间（1/1000 秒），胞外化学信号 电信号继而改变突触后细胞的兴奋性* 位于细胞膜上的受体，一般 4 次跨膜位于内质网上的受体，一般 6 次跨膜* 离子通道型受体分为阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸、五羟色胺的受体阴离子通道，如甘氨酸 氨基丁酸的受体* 如：乙酰胆碱受体（图 8-9、10）以三种构象存在2 分子乙酰胆碱的结合使通道处于开放构象但受体处于通道开放构象状态，时限
3、十分短暂在几十毫微秒内，又回到关闭状态然后，乙酰胆碱与受体解离受体恢复到初始状态做好重新接受配体的准备图 8-8 离子通道型受体synaptic cleft：突触间隙图 8-9 乙酰胆碱受体结构模型图 8-10 乙酰胆碱受体的三种构象图 8-11 神经肌肉接触点处的离子通道型受体二、G 蛋白耦联型受体G 蛋白* 3 聚体 GTP 结合的调节蛋白，简称 G 蛋白（trimeric GTP-binding regulatory protein）由 、 、，3 个亚基组成位于质膜胞质侧* 和 亚基，通过共价结合的脂肪酸链尾部，与细胞膜结合* G 蛋白在信号转导过程中，起着分子开关的作用（图 8-12
4、）当 亚基与 GDP 结合时，处于关闭状态与 GTP 结合时，处于开启状态* 亚基具有 GTP 酶活性其 GTP 酶的活性能被 RGS（regulator of G protein signaling ）增强RGS 也属于 GAP（GTPase activating protein ）图 8-12 G 蛋白分子开关G 蛋白耦联型受体，为 7 次跨膜蛋白（图 8-13）* 受体胞外结构域，识别胞外信号分子，并与之结合* 胞内结构域，与 G 蛋白耦联调节相关酶活性在细胞内产生第二信使将胞外信号跨膜 胞内* G 蛋白耦联型受体包括，多种神经递质、肽类激素 趋化因子的受体在味觉、视觉 嗅觉中，接受外源
5、理化因素的受体亦属 G 蛋白耦联型受体图 8-13 G 蛋白耦联型受体为 7 次跨膜蛋白由 G 蛋白耦联受体介导的细胞信号通路主要包括：cAMP 信号通路磷脂酰肌醇信号通路（一）cAMP 信号途径在 cAMP 信号途径中胞外信号 相应受体结合 调节腺苷酸环化酶活性 通过第二信使 cAMP 水平的变化 将胞外信号 胞内信号1、cAMP 信号的组分 激活型激素受体（Rs）or 抑制型激素受体（Ri） 活化型调节蛋白（Gs）or 抑制型调节蛋白（Gi） 腺苷酸环化酶相对分子量为 150KD 的糖蛋白跨膜 12 次在 Mg2+ 或 Mn2+的存在下腺苷酸环化酶，催化 ATP cAMP（图 8-14）。
6、图 8-14 腺苷酸环化酶 蛋白激酶 A（Protein Kinase A，PKA）* 由 2 个催化亚基、2 个调节亚基组成（图 8-15）* 在没有 cAMP 时，以 钝化复合体形式存在* cAMP 与调节亚基结合，改变调节亚基构象调节亚基、催化亚基解离，释放出催化亚基* 活化的催化亚基可使细胞内某些蛋白的丝氨酸 or 苏氨酸残基磷酸化改变这些蛋白的活性进一步影响到相关基因的表达图 8-15 蛋白激酶 A 环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase）催化 cAMP 5-AMP，起终止信号的作用（图 8-16）图 8-16 cAMP 的降解2、活化型调节蛋白（Gs）调节
7、模型 (pp136,图 5-25)* 细胞没有激素刺激，Gs 处于非活化态亚基与 GDP 结合， 腺苷酸环化酶没有活性* 激素与 Rs 结合，Rs 构象改变暴露出与 Gs 结合的位点使激素-受体- Gs 结合Gs 的 亚基构象改变排斥 GDP，结合 GTP 而活化三聚体 Gs 蛋白 亚基 基复合物暴露出 亚基上，与腺苷酸环化酶的结合位点* 结合 GTP 的 亚基，与腺苷酸环化酶结合使之活化，并将 ATP cAMPGTP 水解， 亚基恢复原来的构象 亚基与 亚基重新结合使细胞回复到静止状态* 活化的 亚基复合物也可直接激活胞内靶分子，具有传递信号的功能如，心肌细胞中 G 蛋白耦联受体在乙酰胆碱刺
8、激下活化的 复合物开启质膜上的 K+通道，改变心肌细胞的膜电位与膜上的效应酶结合对结合 GTP 的 亚基，起协同 or 拮抗作用霍乱毒素* 催化 ADP 核糖基，共价结合到 Gs 的 亚基上致使 亚基丧失 GTP 酶的活性GTP 不能水解* GTP 永久结合在 Gs 的 亚基上亚基处于持续活化状态腺苷酸环化酶永久性活化* 霍乱病患者，细胞内 Na+、水持续外流产生严重腹泻而脱水该信号途径涉及的反应链可表示为：激素 G 蛋白耦联受体 G 蛋白 腺苷酸环化酶 cAMP 依赖 cAMP 的蛋白激酶 A 基因调控蛋白 基因转录（图 8-17）图 8-17 Gs 调节模型不同细胞对 cAMP 信号途径的
9、 反应速度不同* 在肌肉细胞 1 秒钟之内，可启动糖原葡糖 1-磷酸，抑制糖原的合成（图 8-18）* 在某些分泌细胞需要几个小时，激活的 PKA 细胞核将 CRE 的结合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达CRE（cAMP response element，cAMP 响应元件）是 DNA 上的调节区域（图 8-19）图 8-18 cAMP 信号与糖原降解图 8-19 cAMP 信号与基因表达CRE ：cAMP 响应元件3、Gi 调节模型抑制型激素受体（Ri）对腺苷酸环化酶的抑制作用可通过 2 个途径：通过 亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性；通过 亚基复合物，与游离 Gs 的 亚基结合阻断
10、Gs 的 亚基，对腺苷酸环化酶的活化（图 8-20）图 8-20 Gi 调节模型（二）磷脂酰肌醇途径在磷脂酰肌醇信号通路中 胞外信号分子，与细胞表面 G 蛋白耦联型受体 结合 激活质膜 上的磷脂酶 C（PLC-） 使质膜上 4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP 2） 水解成 1,4,5-三磷酸肌醇（IP 3） 二酰基甘油（DG），2 个第二信使 胞外信号转换为胞内信号（图 8-21）。 这一信号系统又称为“双信使系统”（double messenger system）。图 8-21 磷脂酰肌醇途径IP3 与内质网上 IP3 配体门的钙通道结合 开启钙通道 使胞内 Ca2+浓度升高 激活各类 依赖钙
11、离子的蛋白用 Ca2+载体（离子霉素） 处理细胞会产生类似的结果（图 8-22）。DG：* 结合于质膜上活化，与质膜结合的蛋白激酶 C（PKC）* PKC 以非活性形式，分布于 细胞质中当细胞接受刺激，产生 IP3使 Ca2+浓度升高PKC 质膜内表面 被 DG 活化（图 8-22）* PKC 使蛋白质的丝氨酸 /苏氨酸残基磷酸化使不同的细胞，产生不同的反应如，细胞分泌、肌肉收缩、细胞增殖和分化等。图 8-22 IP3 和 DG 的作用Ca2+活化各种 Ca2+结合蛋白，引起细胞反应* 钙调素（CaM）由单一肽链构成有 4 个钙离子结合部位CaM 结合钙离子，发生构象改变激活钙调素依赖性激酶（
12、CaM-Kinase）CaM4Ca 2 CaM-Kinase* 细胞对 Ca2+的反应取决于细胞内钙调素 钙调素依赖性激酶如：哺乳类动物，脑神经元突触处钙调素依赖性激酶，十分丰富与记忆形成有关该蛋白发生点突变的小鼠表现出明显的记忆无能IP3 信号的终止：* 是通过去磷酸化形成 IP2 or 被磷酸化形成 IP4 * Ca2+由质膜上的 Ca2+泵 Na +-Ca2+交换器将 Ca2+抽出细胞内质网膜上的钙泵，将 Ca2+抽进内质网（图 8-23）图 8-23 Ca2+信号的消除DG 通过 2 种途径，终止其信使作用：* DG 被激酶磷酸化 磷脂酸* DG DG 酯酶水解 单酯酰甘油* DG 代
13、谢周期很短， 不能长期维持 PKC 活性* 另一种 DG 生成途径即，磷脂酶催化质膜上的磷脂酰胆碱断裂 DG用来维持 PKC 的长期效应（三）其它 G 蛋白偶联型受体1化学感受器中的 G 蛋白气味分子，与化学感受器中的 G 蛋白偶联型受体结合 可激活腺苷酸环化酶 ，产生 cAMP 开启cAMP 门控阳离子通道 引起钠离子内流，膜去极化 产生神经冲动，最终形成嗅觉 or 味觉2视觉感受器中的 G 蛋白黑暗条件下，视杆细胞中 cGMP 浓度较高 cGMP 门控钠离子通道 开放 钠离子内流，引起膜去极化 突触持续向次级神经元释放递质 不能产生视觉 光照* 视紫红质（rhodopsin, Rh）为 7
14、 次跨膜蛋白是视觉感受器中的 G 蛋白偶联型受体* 光照使 Rh 的构象变为反式Rh 视黄醛 视蛋白（opsin）* 视蛋白 激活 G 蛋白（transducin, Gt）Gt 激活 cGMP 磷酸二酯酶 cGMP 水解关闭钠通道 引起细胞超极化 产生视觉* 胞内 cGMP 水平下降的 负效应信号起传递光刺激的作用（图 8-24）。视觉感受器的换能反应，可表述为：光信号 Rh 视蛋白激活 Gt 活化 cGMP磷酸二酯酶激活 胞内 cGMP 减少 Na +离子通道关闭 离子浓度下降 膜超极化 神经递质释放减少 视觉反应图 8-24 视觉感受器中的 G 蛋白（四） 小 G 蛋白小 G 蛋白（Sma
15、ll G Protein）* 分子量只有 2030KD，而得名具有 GTP 酶活性在多种细胞反应中具有开关作用。* 第一个发现的小 G 蛋白，是 RasRas 是 ras 基因的产物还有 Rho，SEC4 ，YPT1 等微管蛋白 亚基，也是一种小 G 蛋白小 G 蛋白的共同特点： * 自身为 GTP 酶，结合 GTP 时为活化态作用于下游分子，使之活化 * 当与 GDP 结合时则回复到非活化态* 小 G 蛋白的分子量 G* 在细胞中，存在小 G 蛋白调节因子有的可以增强小 G 蛋白的活性如，鸟苷酸交换因子（GEF）（G 蛋白释放 GDP，结合 GTP）鸟苷酸解离抑制因子（GDI）有的可以降低小 G 蛋白活性如，GTP 酶活化蛋白（GTPase activating protein, GAP）三、酶耦联型受体酶偶联型受体（enzyme linked receptor），分为两类：* 本身具有激酶活性如，肽类生长因子（EGF，PDGF，CSF 等）受体* 本身没有酶活性但可以连接，非受体酪氨酸激酶如，
