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1、西安博华制药有限责任公司关于请示批准甲磺酸伊马替尼原料及片剂/胶囊立项的报告华东医药股份有限公司：根据中国远大集团制药企业技术开发项目管理试行办法的要求，经过调研论证，我公司拟受让甲磺酸伊马替尼原料及片剂/胶囊项目。该品种为酪氨酸激酶抑制剂，具有靶向性和专一性特点，用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或 -干扰素治疗失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者。本品与白消安、羟基脲、 -干扰素相比，临床疗效确切，现已成为 CML和 GIST一线用药。本品于 2001年在美国首次上市，并相继在欧盟和日本上市。国内2002年由北京诺华公司批准进口，商品
2、名：格列卫。主要剂型为片剂、胶囊。该项目注册分类原料药为 3类，片剂/胶囊为化药 6类。转让方为北京华众思康医药技术有限公司，转让标的为原料药及片剂/胶囊的生产批件，报价 180万；目前该品种因专利于 2013年 4月到期，根据药品注册管理办法有关规定，可于 2011年 4月申报。预计 2014年后可获批上市。现提交该项目立项建议报告，请予审定批准是荷。附一：甲磺酸伊马替尼原料及片剂/胶囊项目建议报告附二：北京华众思康医药技术有限公司简介西安博华制药有限责任公司 二一年七月五日编号：2010-13甲磺酸伊马替尼原料及片剂/胶囊项目建议报告书西安博华制药有限责任公司2010 年 7 月目 录一、
3、药物基本信息1.一般信息2.剂型、规格3.适应症及用法用量4.注册分类5.作用机制6.药物特点7.药理毒理8.药代动力学9.药物不良反应二、立项依据1.产品优势2.经济效益分析三、国内外研究进展1.国外上市情况2.国内研制情况四、产品市场分析 1.市场背景 2.国内外价格信息和销售情况3.主要竞争品种五、风险分析及对策1.注册及工艺2.上市销售及推广六、专利知识产权方面问题七、合作方式及进度、费用估算甲磺酸伊马替尼原料及片剂/胶囊项目建议报告我公司拟进行甲磺酸伊马替尼原料及片剂/胶囊项目的开发， 现将项目介绍如下：一、基本信息1.一般信息通用名：甲磺酸伊马替尼英文名：imatinib mesy
4、late商品名：Glivec（格列卫）化学名：4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基- 苯胺甲磺酸盐化学结构式： 分子式：C 29H31N7OCH4SO3分子量：589.7CAS 登 记 号 ：220127-57-12.剂型、规格剂 型：片剂、胶囊剂规 格：100mg、400mg3.适应症及用法用量适应症：用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或 -干扰素治疗失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST ）患者。 用法用量：开 始 剂 量 ： 对 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 急 变 期 和 加 速 期 患
5、者 ， 甲 磺 酸 伊 马替 尼 的 推 荐 剂 量 为 600mg/日 ； 对 干 扰 素 治 疗 失 败 的 慢 性 期 患 者 ， 以 及 不 能 手 术 切除 或 发 生 转 移 的 恶 性 胃 肠 道 间 质 肿 瘤 （ GIST） 患 者 ， 推 荐 剂 量 为 400mg/日 ， 均 为每 日 1 次 口 服 ， 宜 在 进 餐 时 服 药 ， 并 饮 一 大 杯 水 ， 只 要 有 效 ， 就 应 持 续 服 用 。 如 果 血 象 许 可 ， 没 有 严 重 药 物 不 良 反 应 ， 在 下 列 情 况 下 剂 量 可 考 虑 从 400 mg/日 增 加 到 600 mg
6、/日 ， 或 从 600 mg/日 增 加 到 800 mg/日 （ 400mg， 分 2 次 服 用 ） ：疾 病 进 展 、 治 疗 至 少 3 个 月 后 未 能 获 得 满 意 的 血 液 学 反 应 ， 已 取 得 的 血 液 学 反 应 重新 消 失 。 4.注册分类原料药化药 3.1 类，片剂、胶囊化药 6 类。5.作用机制：本品能靶向性地能占据BCRABL酪氨酸蛋白激酶的SH1区域的ATP结合位点，竞争性抑制ATP或其底物与酪氨酸激酶催化中心结合，阻断酪氨酸激酶的自身磷酸化及其底物的磷酸化，切断了异常的酪氨酸激酶的信号传导，从而达到抗肿瘤的目的。伊马替尼除了抑制ABL酪氨酸激酶
7、活性，还能抑制受体酪氨酸激酶活性，包括cKit、PDGFR 、ARG ，而对丝(或苏)氨酸激酶和其他酪氨酸激酶如EGFR、VEGFR、FGFR、cSrc等的活性抑制都很低或没有，从而显示出其高度的选择性。6.药物特点：伊马替尼属于2一苯氨基嘧啶衍生物，是第一代酪氨酸激酶抑制剂，具有靶向性和专一性，可以特异性地作用于病变细胞BCRABL酪氨酸激酶，而对正常细胞没有影响或影响很小。单独治疗慢性期的CML和胃肠道基质瘤具有高效和耐受性好的特点，对急性期和危象期的CML也有一定的疗效。7.药理毒理：本品体 内 外 均 可 在 细 胞 水 平 上 抑 制 BCRABL 酪 氨 酸 激 酶 ， 能 选择
8、性 抑 制 BCRABL 阳 性 细 胞 系 细 胞 、 Ph 染 色 体 阳 性 的 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 和 急 性淋 巴 细 胞 白 血 病 病 人 的 新 鲜 细 胞 的 增 殖 和 诱 导 其 凋 亡 。 此 外 ， 甲 磺 酸 伊 马 替 尼 还 可抑 制 血 小 板 衍 化 生 长 因 子 （ PDGF） 受 体 、 干 细 胞 因 子 (SCF)， Ckit 受 体 的 酪 氨酸 激 酶 ， 从 而 抑 制 由 PDGF 和 干 细 胞 因 子 介 导 的 细 胞 行 为 。 临 床 前 和 临 床 数 据 提 示 ，有 些 病 人 可 通 过 不 同 的 机 制 产
9、 生 耐 药 性 。8.药代动力学：甲磺酸伊马替尼已在总计 500 多例健康志愿者和各类慢性骨髓性白血病患者中进行了药动学研究。这些研究表明，甲磺酸伊马替尼口服后吸收良好，约 95%与 血 浆 蛋 白 结 合 ， 绝 大 多 数 是 与 白 蛋 白 结 合 ， 少 部 分 与 -酸 性 糖 蛋 白 结 合 ， 只 有 极 少部 分 与 脂 蛋 白 结 合 。 其胶囊制剂的平均绝对生物利用度为 98，达到血药峰值的时间在 24 小时间。 。甲磺酸伊马替尼主要通过 CYP3A4 代谢，原形及其主要代谢物 N-去甲基哌嗪衍生物在健康志愿者中的消除半衰期分别约是 18 和 40 小时。本品主要 68%
10、经粪排泄，13%经尿排泄，其余为代谢产物。9.药物不良反应：多 数 患 者 在 服 用 甲 磺 酸 伊 马 替 尼 期 间 会 出 现 一 些 不 良 反 应 ， 但绝 大 多 数 属 轻 到 中 度 。 最 常 见 与 药 物 治 疗 相 关 的 不 良 事 件 有 轻 度 恶 心 （ 50-60%） ，呕 吐 ， 腹 泻 、 肌 痛 及 肌 痉 挛 ， 这 些 不 良 事 件 均 容 易 处 理 。 所 有 研 究 中 均 报 告 有 浮 肿和 水 潴 留 ， 发 生 率 分 别 为 47-59%和 7-13%， 其 中 严 重 者 分 别 为 1-3%和 1-2%。 大多 数 患 者 的
11、 浮 肿 表 现 为 眶 周 和 下 肢 浮 肿 ， 也 有 报 告 为 胸 水 、 腹 水 、 肺 水 肿 和 体 重 迅速 增 加 的 ， 此 时 通 常 暂 停 药 ， 用 利 尿 剂 或 给 予 某 些 支 持 治 疗 。处于危象期和加速期的患者应用高剂量的伊马替尼经常发生血小板减少症和中性粒细胞减少症。危象期和加速期的患者比慢性期患者更容易发生贫血，大多数慢性期的CML 患者的血红蛋白水平开始会降低，继续治疗可以回到或超过基线值。1 35患者的转氨酶或胆红素在治疗中急剧升高，通常减少剂量或中断治疗可得到缓解。二、立项依据1.产品优势（1）是 CML 一线治疗药物，对 ALL 患者有一
12、定疗效经过全球广泛的临床使用后，获得了医学界的高度评价，于2002年12月23日正式取得美国FDA 的全面认可。与干扰素相比，每天1 次口服400mg 的伊马替尼对CML疗效显著，并且还提高了患者的生活质量，且毒副反应轻，病人耐受性好。2003年CML治疗指南已将伊马替尼列为治疗慢性期、加速期和急变期CML的一线用药。高达98 的慢性期病人获得血液学缓解，86的病人获得细胞遗传学缓解(Ph细胞35 )，遗传缓解率不良反应轻微。持续治疗1、2、3和4年后分别只有3.4、7.5 、4.8和1.5会出现疾病恶化。另有研究显示，本品对常规化疗无效或复发的Ph+急性成淋巴细胞白血病患者（ALL）患者有一
13、定疗效，可获得血液学反应。初步的试验数据显示，用伊马替尼400mgd或600mgd治疗4周后，32名患者中有19名获得血液学反应。在一项剂量逐步加大(300mgd1000mgd)的小规模试验中，20名患者中14名有血液学反应，其中4名为完全反应：这些反应通常发生在治疗后1wk内，然而14名患者中12名在治疗42d123d(中位时间为58d)后复发。3名患者有细胞遗传学反应，其中2名为完全反应，复发者仍为Ph+。本适应症已在美国和欧盟获批用于临床。（2）是治疗胃肠间质瘤的首选药物临床实践证明，GIST对放疗、化疗等辅助性治疗效果均不理想。 2000年，Joensuu等报道了第一例应用甲磺酸伊马替
14、尼（Gleevec,格列卫）治疗不能切除的GIST患者，发现不论是在临床上还是组织学上都产生了独特的疗效，其疗效肯定，药物安全有效，具有耐受性，并且缓解率较高，使得患者生存期延长。Demetri等报道，甲磺酸伊马替尼治疗147例进展期的GIST患者，54%的患者病理得到缓解，28%病情稳定，随访9个月未发现难以治疗和控制的毒副作用，显示了较好的临床效果。2002年，甲磺酸伊马替尼被美国FDA 和欧盟专利药品评审委员会（CPMP ）批准用于治疗GIST患者。甲磺酸伊马替尼是一种针对肿瘤酪氨酸激酶的抑制剂，可以抑制酪氨酸激酶活性，这样底物的酪氨酸残基不能被磷酸化，使其不能被下游的效应分子进一步作用
15、，从而导致细胞增殖受抑，诱导细胞凋亡。绝大部分的GIST又含有c-kit酪氨酸酶（CD117） ，使用该药可阻c-kit 介导的向下信号转导，达到杀死癌细胞的目的。美国国家综合癌症网络(NCCN)2004年公布的新版软组织肉瘤治疗指南中，已经将伊马替尼列为GIST术后的辅助治疗，晚期GIST不可切除者的新辅助治疗或姑息性治疗的首选用药。（3）作用机理独特，具有靶向性本品是第一个获批的第一代酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制 ABL 酪氨酸激酶和受体酪氨酸激酶活性，而对丝(或苏)氨酸激酶和其他酪氨酸激酶的活性抑制很低或者没有，有较高的选择性。可以特异性地作用于病变细胞 BCRABL 酪氨酸激酶，而对正常
16、细胞没有影响或影响很小，具有靶向性。单独治疗慢性期的 CML 和胃肠道基质瘤具有高效和耐受性好的特点，对急性期和危象期的 CML 也有一定的疗效。2.经济效益分析本品在治疗 CML 急性期、慢性期、加速期症状方面与白消安、羟基脲、干扰素相比，具有临床优势，是其替代产品，已经成为一线用药和金标准用药，同时也作为胃肠间质瘤的首选用药。因此，其在临床应用方面具有一定的优势。2007 年本品用药金额已超过 6000 万元，2008 年同比上一年增长了 30.85%，达到 8900 万元，预计 2009年在国内 22 个重点城市样本医院用药市场的销售额将跨越亿元大关。本品种目前由北京诺华独家生产，因此，开发本品应有较好的经济效益。三、国内外研究进展1.国外上市情况甲磺酸伊马替尼由瑞士 Novartis 公司开发，于 2001 年 5 月 10 日获得美国 FD
