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1、血小板与抗血小板治疗首都医科大学附属北京同仁医院 作者：史旭波胡大一关键词：血小板；阿司匹林；氯吡格雷；GPIIb/IIIa 受体拮抗剂 近年来，人们越来越认识到血小板在动脉系统血栓形成中的关键作用。抗血栓治疗已不仅仅是控制凝血酶的生成及其活性，抗血小板治疗已成为预防和治疗动脉系统血栓的基石。药物的选择也不仅仅是阿斯匹林，其它药物诸如抵克力得和氯比格雷对心血管病的重要辅助治疗作用已得到证实。有效的静脉药物如糖蛋白(GP)IIb/IIa 受体拮抗剂已广泛应用于临床。新型抗血小板药物仍在不断研制。本文简要讨论血小板在血栓形成中的作用以及临床上常用的抗血小板药物的作用特点。 1.血小板在血栓形成中的
2、作用 1.1 血小班的粘附、激活与聚集 血小板在维持血管完整性方面起着关键性作用。整个血管表面都覆盖着一层完整的单层内皮细胞，在正常情况下内皮细胞不与血小板发生反应。血管内皮受损后暴露出胶原纤维等内皮下基质。数秒后，循环中流动的血小板颗粒通过 Von Willebrand（vW）因子作为桥梁快速粘附于暴露的胶原等血管内皮下组份。vW 因子来源于血浆或血小板颗粒，正常情况下并不能与血小板结合，当 vW 因子与暴露的胶原结合后可导致其构型发生改变，使其能够与循环中未活化血小板上的 GPIb 受体结合。这些起始的血小板-血管作用引起了包括血小板激活的一系列反应。血小板激活后释放颗粒成份，可导致更多血
3、小板的粘附并随后发生聚集，最终一层血小板覆盖于受损的血管表面。聚集的血小板逐渐增多直至破损的内皮被封堵。如果血管壁的损伤较重，单纯的血小板粘附和聚集不足以完成封堵，则需要凝血系统的参与以形成更大和更牢固的血凝块。血小板激活后形态发生明显变化，膜磷脂蛋白成份重新排列，提供有效的磷脂膜表面以便凝血因子之间相互作用，凝血因子Va、VIIIa、IXa、Xa、XIa 均可通过与血小板磷脂表面的结合而加快之间相互反应速度。虽然通过兴奋剂可引起血小板激活，但血小板聚集过程主要是由血小板膜糖蛋白 IIb/IIIa 受体介导。该受体主要跟纤维蛋白原结合，在血小板间形成交联桥，将血小板联接在一起以形成血栓的支架。
4、糖蛋白IIb/IIIa 受体除了其在血小板聚集方面的主要作用外，它的另外一个作用是通过其配体参与血小板的粘附作用。形成富含血小板的团块是血管损伤后的最初止血反应，然后纤维蛋白交织在血小板间形成一种网，最后形成不渗透的牢固的混合血栓。 1.2 血小板活化反应 在正常循环血液中，血小板处于静息状态，而在某些生理状态或病理状态下，血小板可以被激活。血小板激活剂引起血小板激活后的一系列反应，包括血小板形态改变，聚集及分泌。这些反应伴随细胞内钙离子升高，蛋白磷酸化以及激活磷酸肌醇途径，大部分血小板激活剂的受体由位于血浆膜的蛋白组成，细胞外及跨膜部分则是激活剂结合的主要部位。胞浆部位在受体结合后主要作用于
5、激活诱导第二信使及离子通道的酶。G-蛋白介导受体和效应体之间的反应，其作用即可是激活性，也可是抑制性。大部分激活剂作用于二种代谢途径以激活血小板。激活磷酸肌醇途径产生第二信使，诸如1、4、5 三磷酸肌醇和甘油二酯，它们通过增加细胞内钙离子浓度及激活细胞内蛋白激酶而产生激活作用。钙离子也可激活磷酸酯酶 A2，后者可使膜磷脂释放花生四烯酸，加速血栓素 A2 的生成。增加细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的水平可产生抑制性作用，前列环素(PGI2)就是通过刺激腺苷酸环化酶活化，增加 cAMP 的浓度而对血小板产生抑制作用。相反，凝血酶、二磷酸腺苷(ADP)和其它血小板激活剂则抑制细胞内 cAMP 的生成，
6、主要是抑制腺苷酸环化酶活性，其它可有的机制包括激活环磷酸腺苷磷酸二酯酶，从而加速 cAMP的代谢，降低 cAMP 的浓度而活化血小板。 1.3 血小板糖蛋白受体 血小板膜含有多种蛋白质，这些蛋白质往往连接有大量的碳水化合物支链而成为糖蛋白。血小板膜糖蛋白不但对维持血小板的形态及完整性非常重要。并且构成了血小板的各种受体，使血小板发挥止血及有关功能。按照蛋白质结构、功能及配体的性质，将之归于一些大的基因家族，支持止血和血栓形成的血小板膜受体包括整合素基因家族、富含亮氨酸糖蛋白基因家族、选择素基因家族和免疫球蛋白基因家族。大部分糖蛋白介入血小板粘附过程，一些属于整合素家族受体。整合素是异源二聚体分
7、子，由 和 亚基通过非共价键结合在一起。特殊的 和 结合形成具有独特配体识别特征的受体。整合素存在于几乎所有的细胞中，介导各种各样的生理反应。糖蛋白 Ib受体，存在于血小板表面，与糖蛋白 IX 和 V 结合在一起，它可与 vW 因子结合，是血小板和血管壁粘附的主要糖蛋白。GPIIb/IIIa 受体是具有重要临床意义的整合素受体，已发明了拮抗其作用的治疗药物。每个血小板表面大约有 50000 个 IIb/IIIa 受体。IIb/IIIa 受体识别的特异性由两个肽序列决定。精氨酸一甘氨酸一天冬氨酸(RGD)序列，它存在于纤维蛋白原和其它粘附配体上，包括纤维连接蛋白、vW 因子和玻璃连接蛋白，它们通
8、过 RGD 三肽与GPIIIa 结合，使血小板发生聚集等作用，人工合成的 RGD 能够竞争性地抑制这些蛋白与 GPIIb/IIIa 受体的结合而抑制血小板的聚集。另一个主要的肽序列是 KQAGDV，它只发现存在于纤维蛋白原上。 2.抗血扳药物的作用特点 2.1 阿司匹林 大量临床试验已证实了阿司匹林在心血管疾病治疗中无可争议的地位。阿司匹林通过使环氧化酶失活而抑制血小板激活剂血栓素 A2 的合成。体内有两种环氧化酶，环氧化酶-1 和环氧化酶-2。血小板中只有环氧化酶-1，由于血小板是无核细胞，没有重新合成还氧化酶的能力，一旦酶的活性被抑制，其作用可持续至血小板的整个寿命周期。环氧化酶-2 存在
9、于内皮等有核细胞中，介导前列环素的合成，阿司匹林对此酶也有抑制作用，但内皮细胞具有重新合成该酶的能力，因此常规剂量下的阿司匹林对具有抗栓作用的前列环素的表达影响较小。血栓素 A2 只是 90 多种血小板激活剂中的一种，因此一般认为阿司匹林是一种相对弱的血小板拮抗剂。 阿司匹林口服后吸收迅速，大约 30-40 分钟血浆浓度达到高峰，但肠溶制剂需 3-4 小时血浆浓度方可达到高峰。尽管阿司匹林迅速从血液循环中消失，但一旦作用于血小板，其对环氧化酶的抑制是持久的，除非有新的血小板合成。循环的血小板每日更新约 10%，因此停用阿司匹林后需 5-6 天才能使患者 50%的血小板功能恢复正常。 临床上有一
10、部分患者应用标准剂量的阿司匹林却无明显疗效，仍有血栓事件发生，由此提出了阿司匹林抵抗问题。准确定义阿司匹林抵抗是一个难题，没有 100%有效的药物，人们并未期盼阿司匹林可以防止所有的血栓事件，但是应该明确哪一部分病人应用阿司匹林时疗效较差，这些病人可能存在阿司匹林抵抗。对于服用阿司匹林而再次发生血栓事件的情况有几种解释。即使阿司匹林有效地抑制了血栓素 A2 介导的血小板聚集，阿司匹林已经起到了“治疗效果” ，但是体内还有其他因子可以激活血小板，这些因子如果有足够量，就可以超过阿司匹林的抑制作用，导致血小板的激活；此外，因为病人体内血小板激活程度的差异，有时需要超过常规剂量的阿司匹林才能达到治疗
11、效果；最后，由于某些原因，一些患者可能存在一过性或持久性的阿司匹林抵抗现象。出现阿司匹林抵抗现象的确切机理目前尚不十分清楚，报道的发生率为 8-26%。 适当的阿司匹林治疗剂量一直是人们争论的问题。极小剂量的阿司匹林，20-40 毫克/天，就能抑制 78%以上血栓素 A2 的生成。许多临床试验对不同的阿司匹林剂量，从 30 毫克/天到 3900 毫克/天进行了比较，除一个试验证明每天 3900 毫克大剂量的治疗效果优于每天 975 毫克，其它试验均未能证明血栓发生率在大剂量和小剂量之间有差异。5 个小剂量阿司匹林随机试验表明，75-160 毫克/天的效果类似于 160-325 毫克/天的效果。
12、剂量小于 325毫克/天的副作用较少，尤其是胃肠道出血少。因此，目前推荐的阿司匹林用量为小剂量(75-325 毫克/天)，首次用量可为 325 毫克。 2.2 ADP 受体拮抗剂 噻吩吡啶类药，包括噻氯匹啶和氯吡格雷。它们具有相似的结构和功能,主要通过拮抗血小板 ADP 受体而抑制 ADP 介导的血小板激活。它们并不影响环氧化酶活性，但能够减弱其它激活剂通过血小板释放 ADP 途径引起的血小板聚集。噻氯匹啶和氯吡格雷也可抑制由切变应力引起的血小板聚集，对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用。由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用强而持久，通常停药后仍持续 7 到 10 天。 噻氯匹啶是通
13、过其代谢产物起作用的，通常服药后需 48 到 72 小时才起效,主要副作用包括恶心、皮疹以及腹泻 ，其发生率可达 20%。最严重的副反应是白细胞减少及血栓性血小板减少性紫癜(TTP)。白细胞减少的发生率约 2%，停药后常可自行恢复。血栓性血小板减少性紫癜的发生率很低，大约为 0.03%，但其死亡率却高达 25-50%。因此主张在治疗的头 3 个月内每两周查一次白细胞及血小板。 氯吡格雷的作用类似于噻氯匹啶，但副反应轻而少，尤其无骨髓毒性作用是氯吡格雷的主要优点。氯吡格雷也是通过其代谢产物起作用，但起效快，抑制血小板的作用可在 6 小时内达到高峰，建议首次剂量为 300-600 毫克，维持剂量为
14、 75 毫克/天，而噻氯匹啶的推荐剂量为 250 毫克/每天两次。氯吡格雷的耐受性好，没有阿司匹林的胃肠道副作用，尽管已有血栓性血小板减少性紫癜的个案报道，但多数可治愈。需要注意的是，应避免与其它可引起血栓性血小板减少性紫癜的药物合用。 2.3 GPIIb/IIIa 受体拮抗剂 血小板黏附、激活、聚集和释放，导致血小板血栓形成，在生理性止血和病理性血栓的形成过程中都占有重要的地位。一旦血小板被激活，血小板表面的 GPIIb/IIIa 受体形态发生变化，呈活化状态，能够和纤维蛋白原及vW 因子等结合，使相邻的血小板之间形成联结，从而引发血小板的聚集。不论引起血小板聚集的的激活剂是什么，最终都必须
15、通过 GPIIb/IIIa 受体才能使相邻的血小板经配体连接起来。GPIIb/IIIa 受体是血小板聚集的最后共同通路，阻断 GPIIb/IIIa 受体即可消除任何激活剂引起的血小板聚集。 血小板膜 GPIIb/IIIa 受体拮抗剂是近几年所开发的抗血小板药物中研究最为广泛的药物。大量临床试验已证实了其作为血小板抑制剂的有效性和安全性。 阿昔单抗是临床上首先使用的 GPIIb/IIIa 受体拮抗剂，是重组鼠-人嵌合单克隆抗体片段，呈量效依赖地封闭 GPIIb/IIIa 受体。体外实验发现，如果使用阿昔单抗阻断 80%的受体位点，几乎完全消除血小板的聚集反应，而出血时间仅轻度延长，但如阻断受体位
16、点的 90%，则出血时间克延长至15-30 分钟。动物实验证明，阿昔单抗抑制血小板聚集作用明显，但不影响损伤内皮表面血小板单层的形成。 由于考虑到阿昔单抗的潜在免疫原性、药物作用的不可逆性以及单克隆抗体的造价，于是发明了小分子 GPIIb/IIIa 受体拮抗剂。这些小分子GPIIb/IIIa 受体拮抗剂均含有 RGD 序列(或它的变异体)，可占据糖蛋白IIb/IIIa 受体的结合位点。埃替非巴肽(Eptifibatide)用赖氨酸残基替代了RGD 序列上的精氨酸残基，而拉米非班（Lamifiban）和替罗非班（Tirofiban）则是根据 RGD 模块所合成的小分子 GPIIb/IIIa 受体抑制剂。与阿昔单抗不同，这些小分子药物只特异地作用于 GPIIb/IIIa 受体，而不与其它整合素结合。由于分子量小，这些药物不象阿昔单抗那样诱导机体产生免疫反应。虽然它们对 GPIIb/IIIa 受体
