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1、神经母细胞瘤2005-12-11 23:10:52 作者:superneo 点击数:2241神经母细胞瘤与神经节细胞瘤(neuroblastoma and ganglioneuroma)同属于交感神经系统肿瘤。神经母细胞瘤(成神经母细胞瘤)系由未分化的交感神经细胞所组成,具有高度恶性,虽然近年来已研究了“多种肿瘤生物化学诊断方法,对影响预后因素的认识亦有很大的提高,20 余年来在治疗上虽有进展,但死亡率仍较高,主要原因是诊断过晚。神经节细胞瘤是由成熟细胞组成的良性肿瘤。一、发病率神经母细胞瘤据 Gersos 等报道 10000 出生活婴中有 1 例。神经母细胞瘤根据美国小儿死亡率统计,在出生到
2、 4 岁间为 110 万,在 5 到 9 岁问为 0410 万。年龄分布可见本肿瘤多见于婴儿,年龄最小者 43 日,50在 3 岁前,其余50亦多在 5 岁前,10 岁后根罕见。男性多于女性。神经节细胞瘤多发生在儿童期或青年期。曾有报道兄弟问及连续两代同患神经母细胞瘤者,但染色体核型研究并末证明有遗传性。神经母细胞瘤也观察到在某些疾病患者中多见,如神经纤维瘤(neurofibromatosis)及 BecwithWiedemann 综合征。神经母细胞瘤细胞基因研究曾证实几乎 80病例有异常,最常见的异常是染色体短臂缺失或再排列,这种情况并非是神经母细胞瘤所特有的。其次,最多见的改变部位是染色质
3、。病源在胚胎早期,原始神经嵴产生交感神经元细胞(sympathogonia),后者移行到各部位而形成神经母细胞和肾上腺髓质的嗜铬母细胞,以后成熟为正常的交感神经节和肾上腺髓质。根据细胞的分化情况可形成正常组织或肿瘤。凡是有交感神经元细胞的部位都可发生神经母细胞瘤,如颅内、眼眶内和颈后侧部,但均较少见,常见部位为胸脊柱旁,尤其是在腹膜后,偶尔亦发生于盆腔。病理(一)神经母细胞瘤1.大体检查 神经母细胞瘤肉眼观之,在早期尚规则,随后发展为多节结,质地较硬,色泽灰紫,带有许多出血坏死区,甚至呈假囊肿状,组织脆弱,极易破裂。早期虽有包膜,但极其菲薄。较晚者,多已突出包膜,无明显界限,浸润邻近淋巴结,结
4、缔组织间隙及大血管等,神经母细胞有通过椎间孔伸展到椎管的倾向,形成哑铃状肿瘤。也伸延到肋间隙和腹膜后肌肉。切割肿瘤时,带有砂砾声,是因肿瘤内含钙化组织之故,切面亦呈灰红色,可间隔许多出血坏死病灶。2,光学显微镜检查 神经母细胞瘤有密集成果或小叶的末分化原始细胞,胞浆极少,核染色较深,颇象淋巴细胞,肿瘤细胞并不一致,可以见到或多或少分化较好的细胞,肿瘤细脑和原纤维突可排列呈菊花状,常认为是本瘤的典型病理。但实际上并非在所有肿瘤中都能见到,较常见的是原纤维在细胞巢之间形成神经纤维网。核分裂数目变化较大,但一般并非很多。继发性出血,坏死和钙沉积颇为多见。3电子显微镜检查 可见含有纵形排列微小管的外围
5、齿状突起,其特点是有电子致密核心的有包膜的小回颗粒,此即其细胞浆内聚集的儿茶酚胺,称为分泌颗粒。(二)神经节细胞瘤 大体形态为较规则的肿物,颜色灰白、质地坚硬,有包膜覆盖,腹部巨大节细胞神经瘤常紧密地附着在肠系膜根部,与大血管粘连成一块,不易剥离。神经节细胞瘤在显微镜下,可见到许多成熟的节细胞,包围在增生的基质中,内含大量有雪旺鞘的神经纤维。 (三)神经节细胞母细胞瘤 是处于神经节细胞瘤与神经母细胞瘤之间的一种肿瘤,在肿瘤中混杂存在着成熟的细胞和未分化的原始细胞,以及两者之间的各种过渡型细胞,因此,为判断肿瘤的恶性程度,必须在肿瘤的各部位作多数切片。有时肿溜有明显的两部分:含成熟细胞部分和含未
6、成熟细胞部分。生物学研究神经母细胞瘤虽由胚细胞组成,但它具有分泌功能,可合成儿茶酚胺,其代谢产物则从尿中排出。神经节细胞瘤无分泌功能。儿茶酚胺分解的主要程序:神经母细胞能合成去甲肾上腺素,但后者往往在肿瘤细胞中被分解,并以“ 甲氧基 羟基苯基乙二醇(Metylhydroxyphenylglyco,MHPG) 的形式释放到循环中,此物质无升压作用,它转化为香草扁桃酸(vanillymandelic,VMA)由尿中排出。有些神经母细胞只合成儿茶酚乙胺(Dopamine) ,它可以此种形式排出,但一般是分解为高香草酸(Homovanillic acid,HVA)而从尿中排出。症状及诊断(一)神经母细
7、胞瘤 由于神经母细胞瘤的原发病灶不一,也因为此瘤有早期转移扩散的特点,因此临床表现是多种多样的。在这些临床表现有些是易于理解的,如腹部肿块,淋巴结转移肿大等。有些症状常导致误诊,如不规则发热常在内科检查有无感染性疾病、结核等。贫血相当多见,多数是因骨髓转移所引起。突眼,头部包块是因眼眶、颅骨转移,但临床上常易误诊为汉许克病。骨关节酸痛伴发热、下肢瘫痪也是骨骼转移或脊髓受压的表现,但初诊时常误认为是风湿病。肝肿大为主,尤其是幼婴,可能想到肝母细胞瘤;儿童肝肿大,有时仅是因腹膜后肿块将肝向前下推移之故。顽固性腹泻在本瘤中是一特有症状,是因过多分泌血管活性肠肽之故。1腹膜后肿瘤 患儿常是由于原因不明
8、的发热、苍白、腹泻、厌食等来就诊,全身体检时发现有腹块,较少是因腹块来求治。有时腹部肿块异常巨大,位置高而深,上极为肋软骨所遮盖,侧面边缘不清楚,表面多有突起结节,越过脊柱中线达到对侧。偶尔,肿瘤块物不明显,因发热疑为尿路感染,作肾盂造影发现软组织肿块阴影,其中有小的钙化斑点,同样极少是因脊柱疼痛,作腹部X 线摄片而发现异常。X 线检查是诊断腹膜后神经母细胞瘤的主要方法。在平片上表现为一软组织密度肿块阴影,至少在 50病例可见到散在性钙化斑点,有时钙化斑点呈螺旋状集中在脊柱旁区,侧位片上可见含气的胃肠道阴影向前移位,含钙化斑点的肿块在腹膜后间隙。静脉肾孟造影显示肾受压下降,肾盂向外下移位,肾盏
9、呈横形,输尿管扭曲,下腔静脉常向前移位。腹膜后神经母细胞瘤的诊断可根据上述临床表现和 X 线表现基本确定,生物学诊断 VMA、HVA 显著增高可确立无疑。近年应用 CT 断层检查,可显示腹部各个平面水平的清晰图象,见到肿瘤的原发部位、大小、伸展情况及与邻近器官、血管的关系。对哑铃状肿瘤也可显示椎管内外肿瘤的影象。神经母细胞瘤也可用超声诊断、通过精细扫描,在多个平面上可将肾上腺肿块与肝、脾、胰等分开。肿瘤为多个内波,并可确定周围淋巴结的大小。腹膜后肾外肿瘤为数不多,偶尔见到肾上腺皮质肿瘤,腹膜后畸胎瘤有典型的骨质阴影,诊断不难。肾母细胞瘤肿块较规则,很少有发热、贫血等全身症状,肾盂造影说明肿瘤来
10、自肾脏本身。2胸部肿瘤 发病率仅次于腹膜后,位于后纵隔脊柱旁沟,胸顶部多于胸下部。起始时无症状,有时为胸部摄片所发现,或因肿瘤压迫气管引起咳嗽和呼吸困难而引起注意,或压迫神经根引起上肢感觉异常和疼痛。胸顶部肿瘤经常有Horner 综合征(颈交感神经麻痹综合征 ),表现为同侧上睑下垂,眼球凹陷,瞳孔缩小,面部发红等,双侧眼大小不一常是家属首先发现的。体检对,常可见到患侧锁骨上窝饱满,被肿瘤上极或肿大的淋巴结所侵占。胸部 X 线检查可见脊柱旁圆形或椭圆形软组织密度肿块,其下缘一般相当齐整,内缘则消失于纵隔阴影中,胸顶部者往往将气管推移,加深曝光摄片可更好地显示骨骼,常可见到肿瘤中有钙化斑点,在肿瘤
11、区域的肋间隙均增宽,上、下肋骨变薄影,肋颈部明显被侵蚀,或竞使之分离,在发展为哑铃形肿瘤时椎体侧面骨质常有蚀损。CT 断层扫描也对纵隔肿瘤的诊断有很大价值。小儿后纵隔肿瘤几乎全是交感神经源性肿瘤,以神经母细胞瘤为最多见。偶尔需与异常罕见的神经鞘瘤或胸后壁胚胎性肉瘤鉴别。(二) 神经节细胞瘤 神经节细胞瘤是儿童期较少见的良性肿瘤,约 13 起源于颈部或胸部交感神经节,23 起源于肾上腺和腹部盆腔交感神经节。肿块本身外甚为贫乏,大多数为家长偶然发现或体检发现。腹部肿块质地坚硬,无压痛,偶有间隙性腹部疼痛。纵隔肿瘤可引起干咳或呼吸急促,均为胸部 X 线摄片发现肿块,由于其位置在后纵隔,易联想到为神经
12、源性肿瘤,肿瘤也可长入椎间孔形成哑铃状肿瘤,引起不同程度的裁瘫。颈部肿瘤除肿物突起外,可出现颈交感神经综合征(Horncr 综合征 )。患神经节细胞瘤患儿多数全身情况良好,与神经母细胞瘤截然不同,无长期发热、消瘦、贫血等症状。但个别也可有贫血。神经节细胞瘤可伴有高血压。生物学检查测定 24h 尿 VMA 含量,均在正常范围内,藉此可与神经母细胞瘤鉴别。腹部肿瘤 X 线平片多数只见软组织肿胀阴影和胃肠道不同程度的被推移,但少数也可见散在钙化斑点影。静脉肾孟造影多可见到肾盂、输尿管移位。总之,神经节细胞瘤在病理诊断前很难确诊,全身情况良好,VMA 正常和无转移病灶是与神经母细胞瘤的主要区别,但仍需
13、与其他肿瘤鉴别。转移神经母细胞瘤的转移发生得异常地早,它要经淋巴途径,也经血流扩散,在任何年龄阶段骨骼转移非常多见,在婴儿则肝脏常被转移。神经节细胞瘤为良性,不发生转移。(一)淋巴结转移 局部区域淋巴结转移早而多,腹部肿瘤较胸部者尤甚。远处淋巴结转移以左锁骨上淋巴结较多见,常伴有颈部和其他部位的淋巴结转移,往往是腹部神经母细胞瘤首先发现的病变。(二)骨骼转移 最为多见,诊断时 80之病例已有骨骼转移。临床上往往是因骨、关节固定性疼痛来就诊,也有是因骨髓腔广泛被浸润,发生贫血、血小板减少,或疑为白血病来求治,骨髓穿刺而作出诊断。颅盖骨转移多见,而颅骨、颧骨尤其眼眶骨转移最引人注目,眼球突出,眼险
14、和眼角皮下淤血。全身骨骼 X 线检查应作为常规。颅骨有转移时可见到无数细小的破坏性缺损,形成虫蛀样骨质琉松(溶骨性病变),晚期可见颅骨分离,骨缝扩大;额骨和眼眶需从不同角度摄片,眶上缘和颧骨常有病变。长骨转移多位于近端和干骺区,可见无数小的点状骨质破坏,如虫蛀斑驳状,这种溶骨性病变可引起该骨段的骨膜反应性增生;晚期可发生病理性骨折。骨盆转移多见于髋臼上区。骨髓穿刺可见神经母细胞集结成团,有时甚至成典型菊花状,但如瘤细胞少而分散,则不易辨认,故需作多处穿刺。应用焦磷酸盐鍀(Techaetum pynophosphate)作骨骼扫描亦可见到转移病变。(三)肝转移 儿童神经母细胞瘤肝转移并不多见,偶
15、尔出现则是非常晚期的病例。相反,婴儿患本瘤发生肝转移者相当多见,Pepper 早在 1901 年即已注意到此特点(Pepper 综合征),多数为 6 个月以下婴儿,肝脏迅速增大,每日可增大 50g,直到形成巨肝。巨肝质地较硬,略不规则。表面并不经常能扪及结节,除有时出现皮下结节以外,也无其他体征,且全身情况良好,所以常误诊为代谢病肝肿大,但如想到本病,测定尿儿茶酚胺代谢物 VMA、HVA 有显著增高,即可确诊无疑。原发性肿瘤绝大多数位于肾上腺,约 10可为后纵隔或颈部肿瘤的转移。其他转移病灶主要是皮下,故应仔细检查全身有无皮下结节,骨骼原则上是不发生转移的,但少数病例骨髓穿刺有瘤细胞,并有贫血
16、和血小板减少,这种病例符合国际分期的 4s 期。(四)皮下转移 神经母细胞瘤皮下转移相当多见,可能是单一的,有时是多数的,皮下转移病灶的形态为 12cm 大小的结节,质地较硬,可略带蓝色,稍有活动,较血管瘤为坚实。皮下转移对预后并无大影响,因多数为成熟的细胞所组成,有时是神经节细胞瘤,且可自动消失。 肿瘤分期1988 年全球儿童肿瘤学家共同制定了一个国际神经母细胞瘤分期方案(INSS),现已被广泛采用。国际分期(INSS,1991 年)1 期 肿瘤局限于原发区域;肉眼完整切除,有或无显微镜下残留病变,同侧和对侧淋巴结镜下阴性。2A 期 单侧肿瘤肉眼未完整切除;显微镜下同侧和对侧淋巴结阳性。2B 期 单侧肿瘤肉眼完整或未完整切除;同侧区域性淋巴结阳性;对侧淋巴结阴性。3 期 肿瘤浸润超越中线,区域性淋巴结被或未被累及;或单侧肿瘤对侧淋巴结被累及;或中线肿瘤双侧被侵犯,或双侧区域性淋巴结被累及。4 期 肿瘤扩散到远处淋巴结、骨、骨髓、肝和(或)其他器官。4s 期 局限性原发肿