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1、 小胶质细胞与相关疾病的研究现状摘要：大脑由神经胶质细胞和神经元两类细胞组成。胶质细胞占全部脑细胞的比例随着生物进化程度的升高而增高。在果蝇胶质细胞约占脑细胞的 25%，而在人类则占 90%，提示其对脑高级功能可能具有重要作用。神经胶质细胞广泛分布于周围和中枢神经系统中，数量远远超过神经元，约为神经元的数十倍 1。小胶质细胞（miroglia，MG)是胶质细胞的一种，为中枢神经系统中的免疫细胞，是中枢神经系统抵抗病原体入侵的第一道防线。当病原微生物进入脑组织后，小胶质细胞迅速做出反应，识别、吞噬病原微生物，呈递抗原和分泌多种生物活性物质。目前对于小胶质细胞的功能及调节机制研究较多，但是在其对疾
2、病的研究中还不系统。本文将对其在疾病中的功能的研究进展作一综述，为进一步的研究作参考。关键字：小胶质细胞，神经退行性疾病，中枢神经系统病毒感染中枢神经系统（central nervous system,CNS）由神经元和神经胶质细胞所组成。神经胶质细胞的数量为神经元数量的 10 倍以上,小胶质细胞占神经胶质细胞总数的 5%20%, 小胶质细胞的数量与神经元的数量相当。小胶质细胞在中枢神经系统内分布广泛, 在脑内各区均有分布。小胶质细胞是脑内固有的免疫效应细胞,被认为是中枢神经系统内的主要免疫效应器, 起免疫监视作用, 能对中枢神经系统损伤做出级联反应。小胶质细胞的免疫效应功能及分布的广泛性,使
3、其在中枢神经系统稳态的维持和损伤修复的实现中发挥极其重要的作用 2。1.生物学特性小胶质细胞的形态具有高度可塑性， 静止时它体小致密呈长形。核中染色质甚浓，核随细胞体的长轴亦呈长形。小胶质细胞在苏木精伊红染色切片中别具特征；突起短，密布大量小枝形似棘刺 3。小胶质细胞的数量虽不多,但在灰、白质中都有,有些吞噬的小胶质细胞来自血细胞的生成中的单核细胞干细胞，而不是神经起源的，在受伤后出现许多侵入的噬食细胞。在成年中枢神经系统（CNS）内至少有三种不同功能状态的小胶质细胞：存在于正常 CNS 内的静止小胶质细胞,病理情况下激活或反应性小胶质细胞,吞噬性小胶质细胞。MG 形态通常为分枝状的，较均匀地
4、分布在各个区域，这种状态被称为静息状态。 静息状态的 MG 胞体不运动, 很少表达表面标记，很少释放细胞因子、趋化因子，而且不涉及吞噬作用。静息状态的 MG 通过分枝状的、可运动的大量突起完成对脑部微环境的监视作用。当脑部出现外伤、撞击等急性伤害，以及实验诱导的应激及神经退行性疾病模型中，MG 的形态发生显著的改变，突起缩短、胞体肥大，被称为“变形虫样”形态，此形态的 MG 被认为处于活化状态。小胶质细胞能表达多种模式识别受体，包括 Toll-like 受体和“清道夫”受体等，这些受体能够识别入侵中枢神经系统的细菌、病毒和真菌等病原微生物 4。小胶质细胞活化后释放少量 ATP，刺激星形胶质细胞
5、大量释放 ATP，诱导自发性兴奋性突触后电流，小胶质细胞还可对突触进行修饰和吞噬，参与突触的重塑 5。2.功能研究 2.1 小胶质细胞与神经退行性疾病(neurodegenerative disease，ND)神经退行性疾病是一类以神经元退行性病变或凋亡, 从而导致个体行为异常乃至死亡为主要特征的疾病，包括阿尔茨海默病(Alzheimers dis-ease，AD)、帕金森病（Parkinsons disease，PD） 、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS） 、亨廷顿舞蹈症（Huntingtons Disease，HD） 、疯牛病等。神经退行
6、性疾病是由神经元或其髓鞘的丧失所致， 随着时间的推移而恶化，以导致功能障碍 6。小胶质细胞参与一系列神经退行性疾病的发生,小胶质细胞介导中枢神经系统损伤和疾病的内源性免疫反应, 从而发挥神经保护或神经毒性作用。任何神经系统紊乱, 通常可导致炎症和小胶质细胞的激活, 同时胶质细胞的数量增加, 表型发生改变, 这种现象被称为“反应性胶质增生” 2。小胶质细胞激活后，可以是产生可溶性促炎症因子及趋化因子的非吞噬活性状态，也可以是具有吞噬活性的状态。活化的 MG 分泌细胞因子及趋化因子。如 TNF-、IL-1 、IL-6，是其活化的典型标志。 随着促炎症因子表达的增加通常并行活性的上调。在神经退行性病
7、变的情况下，IL-1、TNF-、IL-6 等因子也有相似的上调。在活体和离体情况下,A 刺激 MG 的活化,并伴随着包括 IL-1 的细胞因子的释放增加，IL-1 的持续存在导致脑部组织慢性炎症的持续，最终造成神经退行性病变，从而出现从较轻的短暂的认知功能损伤发展到较重的持久的损伤 7。趋化因子参与趋化作用、细胞黏附、信号传导。在脑部研究最多的趋化因子有单核细胞趋化蛋白（MCP-1；CCL2） ，干扰素- 诱导蛋白 （IP-10；CXCL10） ，巨噬细胞炎症蛋白 1（MIP-1; CCL3）等。在中枢神经系统的急性炎症反应中，MCP-1 被认为是重要的因子之一。在神经退行性疾病中，其表达增加
8、是一个显著的特征。象其他的细胞因子一样，大脑基础 IP-10 低水平表达，其表达在中年和老年 Tg2576 小鼠皮层和海马中显著增加，因此，IP-10 上调和神经退行性变化之间存在着相关性，在引发炎症变化中发挥作用 8。大脑随着年龄的增长可在组织形态学和神经生化方面发生一系列的变化。这些组织形态及生化上的变化必然造成脑功能上的衰退，目前已有越来越多的证据表明，二者具有相互重叠的临床和神经病理特征、相似的病因和病变发生机制 9。2.2 小胶质细胞与中枢神经系统病毒感染早期中枢神经系统被称作“免疫豁免”区，是因为异体组织移植到中枢神经系统后产生的抗异体反应较弱。健康脑实质缺乏固有淋巴细胞，主要组织
9、相容性抗原（MHC）分子的表达水平相对较弱，而血脑屏障又限制外周淋巴细胞和免疫分子的进入。脑实质中含有大量的小胶质细胞，不断地进行免疫防御和维持免疫稳态，发挥免疫效应细胞的功能。一些病毒能专门感染神经系统，这些病毒被称为“嗜神经病毒” 10 。当这些病毒入侵机体后，可逃避宿主免疫系统，从而进入中枢神经系统。由于中枢神经系统的“免疫豁免”以及神经元本身的有丝分裂状态，都为病毒的潜伏感染提供了理想的环境。当脑中检测到大量嗜神经病毒时，中枢神经系统感染嗜神经病毒可启动固有免疫应答和适应性免疫应答。此时小胶质细胞活化能分泌大量的炎症细胞因子和趋化因子，增强吞噬作用以及提高活性氧（） 的产量。人类免疫缺
10、陷病毒（Human immunodeficiency virus,HIV)是一种逆转录病毒。研究表明，HIV 能呈游离形式或借助感染的免疫细胞，跨过脑屏障或血脑脊液屏障进入中枢神经系统，引起HIV-痴呆（HIV-dementia,HAD)等 HIV 相关性神经识别紊乱性 (HIV-associoated neurocognitive disorders,HIV)。已经证实小胶质细胞是HIV 感染中枢神经系统的主要靶细胞，这也是 HAND 致病的主要因素 11。HSV 是一种嗜神经性的双链 DNA 包膜病毒。目前公认 HSV是病毒性脑炎最常见致病原。Manques 等 12利用荧光素转基因鼠和活
11、体成像技术动态检测小鼠感染 HSV 的整个过程，发现小胶质细胞在HSV 感染的脑组织中长期活化，即使病毒被清除后，仍保持很高的活化水平。早期 HSV 脑内感染可出现强烈的炎症反应，主要是活化的小胶质细胞分泌趋化因子和细胞因子的结果 13。同时，活化的小胶质细胞也可通过这些因子发挥抵抗病原体入侵的功能。此外，小胶质细胞能促进外周粒细胞、淋巴细胞和单核巨噬细胞等细胞的浸润。另一关键作用是小胶质细胞能产生 ROS，破坏病原体的呼吸作用，从而达到损伤和破坏病原体的目的。但是，如果长期过量地产生或过度的炎症反应会对宿主细胞造成损害，使宿主细胞对病原体更加敏感。体外实验表明，可感染纯化的星形胶质细胞、神经
12、元和小胶质细胞，并能引起这些细胞的病变，但小胶质细胞也能限制病毒的复制。Aravalli 等 14研究表明 TLR2 受体能介导 HSV 感染的小胶质细胞凋亡。此外，小胶质细胞感染 HSV-后还能激活 MAPK信号转导途径，诱导 ROS 产生，这有利于清除病原微生物，但同时可间接引起宿主细胞的损伤 15。小胶质细胞能分泌细胞因子和诱导神经毒性物质，这可能是引起损伤的潜在因素。在一些RNA 病毒感染中，如狂犬病病毒（ rabies virus ,RABV)感染过程中，小胶质细胞中可检测到病毒粒子和病毒抗原。Nakamichi 等发现感染小胶质细胞后，激活 p38、ERK1/2 和 NF-kB 信
13、号转导通路，上调 CX-CL10 和 CCL5 的表达。西尼罗河病毒（west nile virus,WNV）为黄病毒科单链病毒,研究发现，在感染小鼠的脑内，促炎症趋化因子（受体）与其相应的配体是主要的免疫调控因子，这些 因 子 主 要 由 小 胶 质 细 胞 和 星 形 胶 质 细 胞 产 生，Getts 等发现依赖 CCL2 的炎性单核细胞迁移能提高感染过程中小胶质细胞的数量，从而造成谷氨酸中毒性损伤，这可能是西尼罗河病毒性脑炎致病性的关键因素 16。3.结语研究表明神经炎症损伤和退行性病变可能归因于活化的小胶质细胞。活化的小胶质细胞具有“双刃剑”的功能，在健康的中枢神经系统中保护性占主导
14、地位，在疾病的不同阶段又表现出神经保护性和神经损伤性的双重作用。在慢性 CNS 疾病发生发展过程中，小胶质细胞的活化往往以损伤作用为主；在急性 CNS 疾病(如脑中风等) 发生发展过程中，小胶质细胞的活化以产生神经保护作用为主。在抵抗病原体及其产物的过程中，小胶质细胞表达神经毒性介导物质。4.展望小胶质细胞在中枢神经系统中表现保护和损伤的双重作用，但两者之间的关系尚不完全清楚。虽然已经比较清楚了在一些疾病发生过程中小胶质细胞的作用机理，但是对其的调控因素尚不明了。继续对小胶质细胞的作用探讨研究，对以后治疗某些脑部或者神经疾病将有巨大的帮助。参考文献：1 郑向红.等.神经胶质细胞作用的研究进展J
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