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1、2009年NCCN NSCLC指南解读,上海市胸科医院上海市肺部肿瘤临床医学中心陆 舜,2009 NCCN指南在术后NSCLC辅助治疗方面的更改,近年非小细胞肺癌辅助化疗的临床随机对照研究,1. New Engl J Med 2004; 350:351-602. N Engl J Med 2005; 352:2589-973. Proc ASCO 2006; 24:3654. Lancet Oncology 2006;7:719-27,目前取得阳性结果的有关辅助化疗随机临床试验较多采用长春瑞滨+顺铂方案，而健择+顺铂、多西他赛+顺铂用于术后辅助化疗的临床研究不多见。虽然循证医学的证据提示这三个
2、方案均可用于晚期NSCLC的一线治疗，但是在术后辅助化疗中的作用是否一致还缺乏强有力的证据，这点在大肠癌的辅助治疗中有过先例。我们还需要更多的循证医学根据来证明这一点。,2009NCCN指南在局部晚期NSCLC的治疗方面的更改,2009 NCCN指南在晚期NSCLC一线治疗方面的更改,Flex 西妥西单抗联合顺铂/长春瑞滨(CV)与单用CV一线治疗晚期非小细胞肺癌的随机,多中心的III期临床研究,NSCLC湿性b/表达EGFR,化疗 +C-225,化疗,C-225 直到PD 或不能耐受毒性,ASCO 2008,Months,Overall survival (%),Pirker R, et a
3、l. Lancet 2009;373: 152531,FLEX: 总体生存期,CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survival,cetuximab联合一线化疗治疗NSCLC可能的预测指标,1Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009;360:1408-14172Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;27:663-6713Cappuzzo F, et al. Ann Oncol 2008;19:717-723 4Hirsch FR, et al. J Clin
4、Oncol 2008;26:3351-3357,CT, chemotherapy,35% 的ITT 治疗人群可评价 KRAS 突变情况,KRAS 突变分析,Months,Overall survival (%),KRAS wild typeCT + cetuximab(n=161)CT(n=159)KRAS mutantCT + cetuximab(n=38)CT(n=37),CI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survival,KRAS 突变分析: OS,突变情况,治疗情况,CI,
5、confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survival,KRAS 突变分析: OS,KRAS 突变分析: PFS 与 RR,突变情况,治疗情况,CI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survival,EGFR 基因拷贝数: FISH 分析,CT, chemotherapy,25% 的ITT 人群进行FISH 分析,CI, confidence interval; CT, chemother
6、apy; HR, hazard ratio; OS, overall survival,Months,Overall survival (%),FISH +CT + cetuximab (n=49)CT (n=53)FISH CT + cetuximab (n=82)CT (n=95),FISH 分析 : OS,FISH 情况,治疗情况,CI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survival,FISH 分析 : OS,FISH 分析: PFS 与 RR,FISH 情况,治疗情况,CI,
7、confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survival,临床标记物: 第一周期出现皮疹分析,Acne-like rash defined by MedDRA guidelines, grading according to NCI-CTC toxicity guidelines,定义：痤疮样皮疹，在第1-21天出现第21天时所有患者存活单化疗组很少见出现皮疹(11 例),第一周期出现皮疹: 化疗 + cetuximab 发生率以及严重程度,Gatzemeier et al. JTO 2008;3
8、(Suppl. 4):S265 (Abstract 8),第一周期皮疹与生存: 化疗 + cetuximab患者的一般情况,CT, chemotherapy; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status,Gatzemeier et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S265 (Abstract 8),Months,Overall survival (%),15.0 months,8.8 months,Gatzemeier et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S265 (Abst
9、ract 8),HR=0.631 (95% CI: 0.5150.774)p0.001,第一周期皮疹与生存,小结,FLEX研究表明，不管何种病理类型， cetuximab联合一线化疗均可带来生存获益目前的资料表明不管KRAS 突变或者EGFR基因拷贝数(FISH) 联合cetuximab可以带来生存获益第一治疗周期出现的皮疹是预测生存期延长(中位生存期为15个月)的临床标记物，但疗效与皮疹严重程度无关,培美曲塞的III期随机临床研究-对于非鳞癌有优势,JMDB:力比泰/顺铂 Vs.吉西他滨/顺铂一线治疗NSCLC的研究设计,随机、III期、非劣效性设计试验随机因素ECOG PS 分期 脑转移史
10、 性别病理学类型(组织学 Vs. 细胞学),两组均接受叶酸、维生素B12以及地塞米松,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (28).,随机分组,力比泰(n=862)500 mg/m2 IV 每3周+ 顺铂75 mg/m2 第1天,吉西他滨(n=863)1250 mg/m2 第1/8天+顺铂75 mg/m2 第1天,主要研究终点：总生存期（HR1.176） -特定的组织学亚型分析次要研究重点：PFS与缓解率 -报道了毒性分析的比较,无疾病进展时间,总的生存时间,腺癌与大细胞癌患者的PFS,腺癌与大细胞癌患者的OS,JMDB研究：组织学类型与结果,Sc
11、agliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (in press).,*指未明确为腺癌、鳞癌或大细胞癌的患者,JMDB研究：基线特征与总生存期,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (in press).,结论,该研究完成首要研究目的，顺铂/力比泰不劣于健择/顺铂（HR=0.94）2组方案的次要研究目的结果类似亚组分析提示：腺癌与大细胞癌组中，接受顺铂/力比泰治疗的患者生存情况较优（P=0.03）鳞癌组中，接受顺铂/健择治疗的患者生存情况较优（P=0.05）,维持治疗：NSCLC新的治疗模式,维持治疗的理想特征,尝试一
12、：继续一线两药化疗药物直到4-6个周期,Socinski MA, et al. J Clin Oncol 2002;20:13351343.Park JO, et al. J Clin Oncol 2007;25:52335239.,3-4周期后延长化疗将导致毒性累积，但没有确切的疗效(生存)优势,尝试二：一线两药化疗药物中某一化疗药物维持治疗,T. E. Stinchcombe, and Mark A. Socinski, JTO 2009,显著延长PFS但OS的延长没有统计学意义增加了不良反应并影响了生活质量,尝试三：二线治疗的化疗药物提前应用,多西他赛显著延长PFS但OS的延长达边缘统计
13、学意义，而培美曲赛仅对非鳞癌有意义,T. E. Stinchcombe, and Mark A. Socinski, JTO 2009,IIIB/IV期 NSCLCECOG PS 0-1既往4周期健择, 泰索帝, 活泰素 + 顺铂或卡铂, 缓解率为 CR, PR, 或SD随机分层因素: 性别PS分期最佳缓解不含铂药物脑转移,*两组均给予B12, 叶酸, 地塞米松,双盲, 安慰剂对照, 多中心, III期临床研究,首要研究终点= PFS,2:1 随机,力比泰联合BSC对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究,无疾病进展生存期(PFS),Progression-free Probabilit
14、y,Time (months),HR=0.60 (95% CI: 0.490.73) P 0.00001,总生存期(意向性治疗人群),不同组织学类型的生存期,非鳞癌 (n=481),鳞癌 (n=182),HR=0.70 (95% CI: 0.56-0.88) P =0.002,HR=1.07 (95% CI: 0.490.73) P =0.678,Survival Probability,Time (months),Time (months),不同组织学类型的PFS,非鳞癌,鳞癌,Time (months),Time (months),Progression-free Probability,
15、HR=0.47 (95% CI: 0.37-0.6) P 0.00001,HR=1.03 (95% CI: 0.77-1.5) P =0.896,这是第一项随机，双盲，安慰剂对照的III期临床研究提示培美曲塞维持治疗可以为晚期NSCLC患者带来生存获益晚期非鳞型NSCLC患者接受培美曲塞疗效较好培美曲塞作为维持治疗耐受性较好，累积毒性不大,小结,F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001),*含铂方案可以为以下任何之一：紫杉醇，吉西他宾，多西他赛+顺铂或卡铂；长春瑞宾+顺铂,主要终点: PFS in all p
16、atients PFS in EGFR IHC+,SATURN: 不可手术的 NSCLC患者中序贯使用Tarceva的III 期临床研究,主要终点PFS*: 所有患者 (ITT),PFS probability,1.00.80.60.40.20,081624324048566472808896,Time (weeks),HR=0.71 (0.620.82)Log-rank p0.0001,*PFS从随机化开始接受维持治疗计算；每6周评估一次,F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001),PFS与随访时间 (ITT),F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001),
