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1、1第一讲、细胞内第二信使蛋白激酶及有关药物进展（王维君）1. 试述阿司匹林作用机制。答：阿司匹林是不可逆的 COX 抑制药,可使 COX1、2 不可逆性乙酰化而失活，抑制 COX1 催化产生的以 TXA2 为主的活性脂类的病理作用。(较低剂量的阿司匹林可选择性抑制 COX1)(1)解热作用：病理条件下，病原微生物、非微生物抗原等刺激机体单核/巨噬细胞产生并释放内生致热原，内生致热原在下丘脑引起 PGE 合成和释放增加，PGE 作为中枢性发热介质作用于体温调节中枢，使体温定点升高，引起发热。阿司匹林通过抑制 COX 阻断 PGE 合成，使体温调节中枢的体温定点恢复正常。(2)镇痛作用：组织损伤或
2、炎症等病理过程发生时体内会释放 PGs 等致痛物质引起疼痛，另外，PGI2 和 PGE2 还能通过提高痛觉感受器对致痛物质的敏感性来加重疼痛。阿司匹林通过抑制外周病变部位的 COX 使 PGs 合成减少而减轻疼痛。(3)抗炎作用：炎症病灶会产生大量强致炎物质PGs，PGs 可扩张血管和增加白细胞趋化，还可与其他致炎物质如缓激肽等发挥协同作用，进一步加重炎症。阿司匹林通过抑制炎症部位COX2 减少 PGs 合成，发挥抗炎作用。(4)抗血栓作用：TXA2 主要由血小板产生，有强烈的的收缩血管、动员 Ca 及血栓形成等作用，是诱发血小板聚集和血栓形成的重要内源性物质。小剂量阿司匹林即能不可逆性抑制血
3、小板的COX，受药物影响的血小板永久性丧失合成TXA2 的功能，直至新的血小板生成，此即阿司匹林抗血栓形成的机制。但大剂量阿司匹林同时也能抑制血管内皮细胞合成 PGI2 而促进血小板聚集和血栓形成，因此常采用小剂量阿司匹林来预防血栓形成。2. 试述 FK506 与 T 细胞活化反应抑制的机制（免疫抑制） 。治疗器官排斥反应答：TCR 与 MHC-抗原肽结合，通过 T 细胞内 PLC 信号通路使胞内 Ca2+浓度升高，Ca 2+与CaM 结合活化 PP2b(钙调磷酸酶)形成复合物 Ca2+-CaM-PP2b，该复合物使抑制型 NFAT（T细胞核因子）脱磷酸化成为活化型 NFAT，活化型 NFAT
4、 进入核内与转录因子 JUN/FOS 组成调节 DNA 转录的复合物使白介素 2、肿瘤坏死因子等基因大量表达来发挥相关免疫效应。蛋白磷酸酯酶抑制剂 FK506 进入细胞内与 FKBP 结合组成二联体，该二联体可与 PP2b 结合形成复合物而使 PP2b 失活，从而抑制了 T 细胞内白介素 2、肿瘤坏死因子等基因的表达，导致免疫抑制。注：Rapamycin（雷帕霉素）免疫抑制机制：（1）Rapamycin 进入免疫细胞（2）Rapamycin 与 FKBP 组成复合体（3）Rapamycin 结合于mTOR 激酶的 FAT 结构域使其活性降低（4）mTOR 蛋白激酶复合体阻断了下游有关翻译起始2
5、因子(如 eIF4 等)以及细胞生长信号转导（如不能活化底物 S6K 激酶等）的活动，从而抑制了免疫相关蛋白的产生而使免疫受抑制。 （抑制了白细胞的排异能力）环孢（菌）素免疫抑制机制：环孢（菌）素进入细胞后与环胞亲和蛋白（一种类似 FKBP 的同族蛋白）结合形成复合体，竞争性抑制 PP2b 复合体对核内相应 DNAO 基因复制活动的启动，从而阻止了相应细胞因子的生成，剂量依赖性地抑制 WBC 的排异反应。蛋白酪氨酸激酶受体是一种由自磷酸化导致活化的酶分子，配基分子与受体结合引起PTK 分子双聚化才能活化，如果能阻止其自磷酸化便能从源头处阻断这条信号传导通路。3. 试述紫杉醇的作用机制。答：紫杉
6、醇与微管蛋白 亚单位 N 端区有强亲和力，形成抗解聚的稳定微管蛋白，一旦抑制细胞微管蛋白解聚，细胞内便会积累大量微管，使真核细胞复制被强烈抑制，细胞停顿于 G2M 分裂象，引起细胞死亡。 （紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌的治疗）3紫杉醇是一种有丝分裂抑制剂，其作用机理在于阻止微管正常解聚，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制细胞的分裂和增殖，使肿瘤细胞停止在 G2/M 期，直至死亡，进而起到抗肿瘤作用。紫杉醇还可调节体内的免疫功能，通过作用于巨噬细胞，导致肿瘤坏死因子受体的减少和其释放，还可促进 IL-1 及干扰素的释放，对肿瘤细胞起杀伤或抑制作用。第二讲、细胞内信号系统 G 蛋白
7、（张德昌）试述 G-protein 的分类和调节机制。答：（1）分类：G 蛋白是膜整合蛋白，由 、3 个不同的亚单位组成， 亚单位在体内以二聚体形式存在，根据 亚单位的不同一般将 G 蛋白分成 4 个亚家族：Gs 亚家族、Gi 亚家族、Gq 亚家族、G12 和 G13 亚家族。Gs 亚家族：主要激活腺甘酸环化酶（AC） ，产生重要的胞内信使 cAMP，继而激活依赖于cAMP 的蛋白激酶 A（PKA） ，还可以激活磷脂酶 C(PLC)和钙通道。Gi 亚家族：抑制 AC，并调控一些离子的转运和磷脂肌醇的代谢，另外还参与了促有丝分裂原蛋白激酶级联和 Hh（Hedgehog）信号转导途径。 （通常把
8、Gt、Go 也归入该家族）Gq 亚家族：介导磷脂酶 C (PLC)的激活和多种包内第二信使的产生以及 PKC 的激活。G12 和 G13 亚家族：可与凝血酶受体偶联，参与激活 MAPK 且不依赖于 Rho 因子，还介导了 Rho 依赖的传导信号到细胞骨架这一过程。（2）调节机制：4R*G*GDP L GDP L*G GTPMg2+RL*GTPPiMg2+*GDPG*GDPE图解 ：当外环境中不存在受体的激动剂时，G 蛋白的 3 个亚单位呈聚合状态， 亚单位与GDP 结合（.GDP ）.当外环境中存在受体的激动剂时，受体与之结合，同时释放 GDP，形成 LRH.G 复合物（R H代表高亲和力受体
9、） ，这时受体与激动剂的亲和力较高。在镁离子存在的条件下，GTP 取代 GDP，使整个复合体解离为三部分，即 RL（对激动剂呈低亲和力状态的受体） ， 复合物以及被激活的 s.GTP 亚单位。s.GTP 可激活效应器，由于 s 本身具有 GTP 酶活性，GTP 被水解成为 s.GDP，后者再与 亚单位形成 Gs 三聚体。由于 亚单位上的 GTP 酶催化速度很慢，所以，一般认为 GDP 的释放是这个循环中的限速步骤。在这一反应中，实际上包括了两种调节机制，即受体调节和 G 蛋白调节，牵着受控于相应的激动剂与其受体结合，后者则受控于 GTP-GDP 的转换。两种调节之间存在着重要的联系。这就是 G
10、 蛋白对受体亲和力的调控：释出 GDP 的 G 蛋白（G）与受体结合(LRH.G 复合物),此时受体处于高亲和力状态，易与相应的激动剂结合，一旦 GTP 与G 蛋白结合，受体G 蛋白复合物即解离，释放出活性的 GTP 去激活其效应器（有些 G蛋白也可通过 亚单位发挥作用） ，受体又回到低亲和力状态（R L） 。注：1.膜受体的种类：离子通道受体、酶偶联受体、G 蛋白偶联受体2.GPCR 的结构特征：这些受体与效应器间的相互作用都经过 G 蛋白介导，它们在结构上有很大的相似性：都由一条肽链形成，其 N 末端在细胞外，C 末端在细胞内，而且肽链形成7 个跨膜螺旋结构和相应的三个细胞外环及三个细胞内
11、环。3.GPCR 的调节：（1（改变受体的数目：受体的上调和下调 （2（改变受体的敏感度：通过脱敏或超敏作用来调节（3（改变受体和效应细胞偶联作用：4. 广义 G 蛋白：能与 GDP-GTP 特异结合的蛋白质狭义 G 蛋白：与受体偶联的 G 蛋白都是膜整合蛋白，是一个异源三聚体，都由 3 个不同的亚单位组成，。它具有 GTPase 活性，是代谢反应的开关，在受体蛋白和效应蛋白之间起连接作用，在信号通路中发挥着重要的作用。第三讲、受体药理（陈乃宏）51.受体的主要功能作用是什么？答：（1）受体的生理功能：受体是维持细胞乃至机体生理功能的主要物质，基本功能是受体可与配体分子特异性结合，并将信号转变
12、成细胞的反应，即信号转导。（2）受体在发病过程中的作用：某些细胞的黏附素受体是病原体细菌毒素感染细胞的分子基础，因此，阻断这些受体是预防感染制备疫苗的主要方法之一。（3）受体在疾病治疗过程中的作用：受体是药物尤其是特异性强的药物的重要靶点2.神经递质受体与配体结合的特性有哪些？答：（1）饱和性（也称有限结合力）：受体与配体结合时当配体达到某一浓度以后，结合量不会再增加而达到平衡，即表现出配体结合量的可饱和性（2）专一性：配体与受体的结合有高度专一性，每种配体都有各自相应的特异受体，只有具备这种特异受体的细胞才能充当该配体的靶细胞，这也是配体只能作用于一定的器官组织，呈现一定生物学效应的物质基础
13、。（3）高亲合力：神经递质（作为配体）与神经递质受体的结合具有高度亲和力，这与一般的配体非特性结合有显著的区别。（4）可逆性：一般而言，神经递质受体与配体的结合绝大多数是通过氢键、离子键和范德华力等非共价键结合的，因此受体与配体的结合是可逆的；当生物效应发生以后，配体即与受体解离，受体可恢复到原来的状态，并再次被利用，而配体则常被立即灭活。3.简述受体与 G 蛋白相互作用的经典模式。答：（1）在未激活时，G 蛋白以三聚体的形态存在，其中 亚基与 GDP 有高亲和力地结合在一起，并与七次跨膜的受体胞浆侧肽段结合。（2）当 G 蛋白偶连受体与配体结合时，受体的构象发生变化，促使 G 蛋白的 亚基与
14、静止态的 GDP 解离，形成了短暂的 G 蛋白 亚基“空载状态” 。（3）因细胞内 GTP 的浓度高于 GDP，G 即与 GTP 结合，并被 GTP 激活；GGTP 便与G、G 分开并与受体脱离。活化的 G-GTP 以及释放的 G、G 能独自或协同作用于效应器或下游的信号蛋白导致一系列生物效应。（4）生物效应发生后，某些活化的蛋白可以激活 G 亚基内存在的 GTP 酶，将 GTP 水解成GDP。G-GDP 与 G、G 重新聚合为三聚体的非活化形式，而完成了一个信号转导循环。第四讲、炎症介质与抗炎药物（王文杰）1.炎症介质：炎症的发生发展过程，需要白细胞在损伤部位募集，涉及细胞自身的变化及细胞之
15、间的相互作用，是一种逐渐扩大的级联反应，要有一些不同的化学物质的介导，称为炎症介质。2.炎症介质的分类答：根据其化学结构和功能特点，主要有以下一些类型： （1）生物胺： 包括组织胺、5-羟色胺等；（2）激肽： 包括缓激肽等；（3）蛋白酶： 包括炎症蛋白酶等；（4）补体系统：包括一系列协助进行抗原抗体免疫反应的血清蛋白；（5）类脂质介质：包括前列腺素、白三烯、血小板活化因子等；（6）细胞因子：白细胞介素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子等。（7）趋化因子：包括一系列不同结构的化学吸引肽。3.主要炎症介质及其生物学作用 6答：（1）前列腺素（PG) 的生物学作用：引起炎症症状：PG 在炎症过程中涉及血管
16、扩张，还可以协同其它介质如组胺和缓激肽引起血管通透性的增加和水肿。另外，PG 还能诱导痛觉过敏反应或增加机体对触觉的敏感性。PG 可能在调节免疫和过敏中起生理作用。（2）白三烯（LT）的生物学作用：对微血管的作用：影响血管的舒缩、引起血浆外渗对细胞的作用：对细胞有趋化作用、刺激细胞分泌与哮喘有关的作用：强支气管收缩剂、强效的气道粘液高分泌诱导剂（3）血小板活化因子（PAF）的生物学作用：对微血管的作用：明显增加血管通透性对细胞的作用：趋化作用： PAF 对中性和嗜酸性粒细胞有明显的趋化作用。 分泌功能： PAF 可引起中性粒细胞脱颗粒、释放溶酶体酶，产生超氧阴离子。粘附作用： PAF 可引起中性粒细胞和血管内皮细胞的粘附。与哮喘有关的作用：诱导支气管收缩、增加支气管粘液分泌（4）细胞因子（cytokine）的生物学作用：IL
