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1、第六章芳酸及其酯类药物的分析,分子结构的共性1 苯环2 羧基3 取代基游离的羧基呈酸性，可呈盐或酯水杨酸和苯甲酸类中的羧酸与苯环相连其他芳酸及其酯类的羧基为磺酸基或烃氧基与苯环相连,第一节 水杨酸类,水杨酸 SA salicylic acid通式,1,阿司匹林 aspirin,2,对氨基水杨酸钠 PAS-Na,3,双水杨酯 salsalate,4,贝诺酯 benorilate,结 构 式,阿司匹林aspirin,对氨基水杨酸钠PAS-Na,双水杨酯salsalate,贝诺酯benorilate,主要理化性质,1分子结构中具有苯环和特征官能团，具有紫外和红外吸收光谱2除盐外，其余的不溶或为溶于水
2、，可溶于有机溶剂3取代基为卤素，硝基或羟基时，酸性强于苯甲酸，取代基为甲基，氨基时，酸性弱于苯甲酸,1. 苯甲酸钠 sodium benzoate,2. 甲芬那酸 mefenamic acid,3. 羟苯乙酯 ethylparoben,4. 丙磺舒 probenecid,第二节 苯甲酸类,苯甲酸 benzoic acid,结 构 式,羟苯乙酯ethylparoben,甲芬那酸 mefenamic acid,苯甲酸钠sodium benzoate,丙磺舒 probenecid,理化性质,1分子结构中具有苯环和特征官能团，具有紫外和红外吸收光谱2除盐外，苯甲酸和羟苯乙酯的不溶或为溶于水，可溶于乙醇
3、乙醚有机溶剂，甲芬那酸 ，丙磺舒 在乙醇乙醚氯仿中微溶或不溶，可溶于NaoH,第三节 其他芳酸类,1,2,氯贝丁酯 clofibrate,布洛芬 ibuprofen,其他芳酸类,结 构 式,氯贝丁酯clofibrate,布洛芬ibuprofen,特 点,均有苯环、羧酸或其酯水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基 直接与苯环相连除了酸性基团外，各自具有本身的 官能团分子中苯环、羧酸和取代基的相互 影响，使芳酸的酸性强度各有不同,紫堇色,赭色,米黄色,第二节 鉴别1三氯化铁反应,鉴 别,布洛芬,重氮化偶合反应,贝诺酯具有潜在的芳伯氨基，酸解后形成芳伯氨基，遇亚硝酸钠发生重氮化反应，生成重氮盐，再与碱性-萘
4、酚偶合形成有色偶氮染料。反应式为：,氧化反应,异羟肟酸铁反应,甲芬那酸H2SO4深蓝色,分解产物的反应,UV特征吸收IR吸收光谱,特殊杂质的由来与方法检查,Acetyl Salicylic Acid,副产物,SA,ASA,Aspirin,生产工艺,SA,炽灼残渣,苯酚,易碳化物,溶液的澄清度,重金属,Aspirin,Aspirin,PAS-Na,间氨基酚Ch.P 样品3.0g用乙醚提取，加入H2O，用HCl滴定液（0.02mol/L)滴定，生成杂质HCl（转溶入H2O相，甲基橙指示剂）。滴定液不得过0.30mlUSP HPLC法 C18 NaH2PO4(0.05mol/L)-Na2HPO4(0
5、.05mol/L)-CH3OH(含氢氧化四丁基铵1.9g)(425：425：150)254nm检测内标：磺胺,供试品自身对照法BP（1998）反相TLC 高低浓度对比法 取羟苯乙酯丙酮液1.0%和0.01%，2ul，254nm查荧光，前一个任何第二个斑点的大小和强度不应超过后一个。,羟苯乙酯,氯贝丁酯,对氯酚（0.0025%）挥发性杂质（0.5%）GC法5%SE-30 2m160， N2FID 杂质以归一化法求得,含量测定,酸碱滴定法 Acid-base titration method 以ASA及其制剂为例苯甲酸pKa 4.20 水杨酸pKa 2.98酸性较强,羧酸邻位-OH，吸电子基团，使
6、酸性增加；并有氢键，更增加了其极性,因此，可采取直接滴定法,直接滴定法,pKa 36 的药物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定pKa 69 的药物要用非水溶液滴定法,中性乙醇：对指示剂(酚酞)而言为中性， 可消除滴定误差,乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶 液中滴定过程易水解,本法特点：简单,注意点：若SA不合格，不宜采用本法,Aspirin 丙磺舒(Ch.P. BP. JP等) 苯甲酸(Ch.P等)均采用本法,水解后剩余滴定法 Residual titration after hydrolysis,USP23方法：取本品约1.5g，精密称定，准确加NaOH液(0.5mol/L)50.0ml
7、，水浴上煮沸15min，放冷，以酚酞为指示剂，用H2SO4液(0.25mol/L)滴定剩余的NaOH，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的NaOH液(0.5ml/L)相当于45.04mg的C9H9O4,两步滴定法 Two-step titration,用于Aspirin片测定片剂中有稳定剂,水解产物水杨酸SAHAc,枸橼酸Citric acid,酒石酸Trataric acid,为了避免这些酸类的干扰，采用两步滴定法,第二步,第一步：NaOH滴定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc,双相滴定法 Titrimetry in two phases,Ch.P 2005用于苯甲酸钠的测定 苯甲
8、酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于终点的正确判断 因此，利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，采用双相滴定法,柱分配色谱-紫外分光光度法 Column Partition Chromatogr.,ASA capsule 等制剂除用上述两步滴定法外，最好用色谱法，可以分离酸性杂质和辅料以及稳定剂等，经分离后同时测定ASA与SA 如USP用柱分配色谱-UV测定ASA Capsule,Column Partition Chromatography, CPC,阿司匹林栓 Aspirin suppositories,测定法 咖啡因乙醇溶液4mg/ml,2.0ml,HPLC,C18甲醇-水-正丁醇(30:20:1) 237nm 内标：苯甲酸,色谱条件,血清样品的处理,HPLC图,血清中ASA&SA的测定,血清样品100 l 加入HClO4(30%) 50 l 、不同浓度ASA& SA对照品稀释液、内标(各浓度均为10 g/ml混合2min离心进样,0.溶剂峰1.ASA2.内标物3.SA,
