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1、,B12缺乏与神经系统疾病,目录,维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗,维生素B12,代谢,VB12缺乏的原因:摄入不足： 严重营养不良、严格素食者、VB12缺乏症母亲哺乳的婴儿 吸收不良： 内因子缺乏：老年、慢性萎缩性胃炎、胃部手术 吸收部位病变：远端回肠手术、细菌过度生长 药物 质子泵抑制剂：影响VB12与蛋白解离 二甲双胍：干扰VB12吸收 氧化亚氮（笑气）滥用：干扰VB12吸收寄生虫： 阔节裂头绦虫（鱼绦虫）：在肠道内竞争VB12先天性缺陷 代谢酶（如MTHFR）缺
2、陷、转钴胺素缺陷,代谢,VB12来源： 动物性食品 （肉鱼蛋奶）VB12吸收转运： 胃酸 唾液（R蛋白） 内因子 回肠 转钴蛋白 （TC I, II and III） 组织细胞,代谢,VB12存在肠肝循环 每日需要量 成人大约1-2mg/d。 可能达7mg/d。体内储存80%位于肝，总量约2-5mg。可以进入脑脊液。,生理作用,细胞内生理作用： 胞浆： MeCbl，MTR的辅酶，催化同型半胱氨酸蛋氨酸 线粒体：AdoCbl，MUT的辅酶，催化MM-CoA Su-CoA,生理作用,胞浆内反应 蛋氨酸循环 叶酸循环甲基化重要生理活性物质合成必需 核酸 髓鞘磷脂 神经递质 儿茶酚胺,生理作用,甲钴胺
3、缺乏时，甲基化反应被抑制 核酸 - 巨细胞贫血 髓鞘磷脂- 脱髓鞘 神经递质- 痴呆、精神症状 特点： 可以通过补充叶酸纠正 客观指标： 血浆同型半胱氨酸（homocysteine, tHcy）升高,生理作用,线粒体内反应 甲基丙二酸CoA转变为琥珀酰CoA碳链重构作用 奇数碳脂肪酸、支链氨基酸 等物质代谢产生丙酰CoA， 通过此反应转化为乙酰CoA,Images from Web of Dept. of Biochem & Mole Biophy, University of Arizona,生理作用,腺苷钴胺缺乏时，甲基丙二酰CoA无法代谢 丙酰CoA进入三羧酸循环- 毒性作用 奇数碳脂肪
4、酸参与髓鞘合成- 脱髓鞘特点： 不能通过补充叶酸纠正客观指标： 血、尿甲基丙二酸（methylmalonic acid, MMA）升高,生理作用,其它可能的生理作用 促进二巯基的还原作用 促进核酸类的合成 促进蛋白质的合成 加速细胞的呼吸作用 调节细胞因子类的功能,目录,维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗,维生素B12缺乏,血清B12水平15mol/L 血清甲基丙二酸（MMA）水平0.4mol/L,维生素B12缺乏传统观点,很少见主要为恶性贫血和脊髓亚联合变性易于诊断,维
5、生素B12缺乏的现状,Framingham社区老人 12% a英国Banbury社区老人 13% b荷兰住院老年病人 30%40% c以色列 居家老人 12.6% d 住院老人 15% e南亚人 22%,Lindenbaum J, Rosenberg IH, Wilson PWF, et al. Prevalence of cobalamin deficiency in the Framingham elderly populationJ. Am J Clin Nutr, 1994,60:2. van Asselt DZ, Blom HJ, Zuiderent R, et al. Clinic
6、al significance of low cobalamin levels in older hospital patientsJ. Neth J Med, 2000,57:41.Figlin E, Chetrit A, Shahar A, er al. High prevalences of vitamin B12 and folic acid deficiency in elderly subjects in Israel. Br J Haematol, 2003,123:696.Shahar, A, Feiglin, L., Shahar, DR., et al. High prev
7、alence and impact of subnormal serum vitamin B12 concentrations in Israeli elders admitted to a geriatric hospitalJ. J Nutr Health Aging, 2001,5:124.Gupta AK, Damji A, Uppaluri A. Vitamin B12 deficiency. Prevalence among South Asians at a Toronto clinicJ. Can Fam Physician, 2004,50:743.,维生素B12缺乏的患病率
8、,不同年龄人群维生素B12缺乏的患病率,不同年龄组患者维生素B12水平(pg/ml),维生素B12耗竭的不同进展,目录,维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗,维生素B12缺乏的原因,目录,维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗,用于诊断维生素B12缺乏的检测指标,维生素B12缺乏不同阶段的检测,维生素B12缺乏患者的血液学检查,维生素B12缺乏患者的电生理
9、检查,危险人群,自身免疫疾病患者：类风湿性关节炎、甲状腺功能减退糖尿病、营养不良、吸烟、大量饮酒、应激状态者眩晕、乏力、食欲丧失、体重减轻、记忆差者胃肠切除、胃手术、氧化亚氮麻醉、麻醉/手术不良反应者应用影响B12药物者：抗酸剂（兰索拉唑、奥美拉唑、碳酸钙等）；二甲双胍、多种抗抑郁剂胃肠疾病患者：黏膜萎缩、谷胶所致肠病、克隆病女性妊娠合并症及胎盘异常大者进食障碍疾病患者：厌食症、易饿症（Bulemia）马凡综合征表现者素食者,目录,维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗,Vi
10、tB12缺乏的临床表现,无症状（亚临床缺乏）血液学表现：巨幼红细胞贫血等神经精神症状消化系统：Hunter舌炎、黄疸等生殖系统：阴道黏膜萎缩、慢性阴道和尿路感染其他：静脉血栓栓塞性疾病、心绞痛等,B12缺乏/HHcy所致主要临床症状（1）,Andres E, Loukili NH, Noel E, et al. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients. CMAJ, 2004, 171(3): 251-259.,B12缺乏/HHcy所致主要临床症状（2）,系统 表现 注解,脑卒中、脑血管疾病,循环 动脉粥样硬化、冠心病,HHc
11、y是脑卒中的独立危险因素2HHcy患者发生脑血管疾病的危险增加了3.97 倍3。,1. Hankey GJ. Lancet，1999354：407-4132. Eikelboom JW ,et Al. Stroke,2000,31, (5):1069-10753. Moller J ,et al. Scand J Clin Lab Invest , 2000 ,60 (6) :491-500,Hcy是动脉粥样硬化的预测因子1,消化,Hunter舌炎；黄疸；乳酸脱氢酶和胆红素升高（“骨内破坏”）,典型,消化不良、腹泻、腹痛、恶心、呕吐、,在研究中,生殖系统,阴道粘膜萎缩和慢性阴道和尿路感染（特别
12、是真菌病）；生殖力降低和反复流产,在研究中,合并慢性疾病状况,维生素B12缺乏的致病机制,甲基化受损DNA合成障碍同型半胱氨酸增高,B12缺乏/HHcy,B12缺乏致病机制-高Hcy血症,神经疾病,1.王岚,蒋雨平. 中国临床神经科学,2000,8(2):139-1412.刘军等,中华神经医学杂志,2009,8(7):670-6733. Griffiths R. Neurosci Lett,1992,147(2):175-1784. Blount BC. Proc Natl Acad Sci USA,1997,94(7):3290-3295,甲钴胺缺乏,腺苷钴胺缺乏,B12缺乏致病机制-高Hc
13、y,B12缺乏/HHcy,氧化应激 过氧亚硝酸盐 抗氧化酶 脂质过氧化物,白细胞和血小板 白细胞粘附 趋化作用 血小板聚集,血管和细胞结构 胶原合成 膜纤维化 线粒体破坏 内皮破坏,止血 凝集反应 组织因子 纤溶,内皮功能 NO 生物利用度 ADMA合成,Maike Wolters. Preventive Medicine. 2004,39:1256-1266.,动脉粥样硬化,目录,维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗,维生素B12缺乏的诊治流程,B12缺乏的药物治疗,由于
14、病因难以去除，理论上需维持终生严重神经症状：建议非口服治疗,Emmanuel Andrs CMAJ. 2004,171(3): 251259 Lane LA. Ann Pharmacother 2002,36:1268-1272.,Masakuni Kameyama et al. : Jap. J. Clin. Exp.Med.49: 241,1972.,总改善率,症状改善率,(%),多中心、随机、双盲研究 观察两者对周围神经病的临床疗效差别,(20家医院),190 例,Eisai,安慰剂 63例,MBL 1.5mg/天 64例,DBCC 1.5mg/天 64例,4 周,4 周,4 周,改善,无改善,(%),安慰剂 53.3,腺苷钴胺 57.8,弥可保 77.3,46.7,42.2,22.7,P0.05,P0.025,30.8,41.7,83.3,27.3,30.4,52.3,行走和起立异常改善率,感觉异常改善率,给药剂量相同时，MBL的疗效优于DBCC,
