《癌症、肿瘤免疫学应用》由会员分享，可在线阅读，更多相关《癌症、肿瘤免疫学应用（91页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、肿瘤免疫 及其免疫检测 瑞金医院检验科 顾志冬,什么是肿瘤？为什么会发生肿瘤？,肿瘤是正常组织异常增生所形成的赘生物。按其所引起的后果不同可分为恶性和良性两种。,第一节 概述,实践表明，内在的遗传因素、免疫状态和外部的诱变因子，是构成肿瘤发生发展的基础和条件。 其中，机体的免疫状态，尤其是细胞免疫功能的强弱，已被视为是否发生肿瘤的重要内在因素。,肿瘤发病率和死亡率,WHO：每年肿瘤死亡人数为630万，至2020年， 全世界肿瘤患者将达1500万。我国：恶性肿瘤死亡率为108.39/10万，占死亡 人数17.94%，居死亡原因第二位。肿瘤的早期发现和早期治疗可明显提高患者生 存率。,最普遍的恶性
2、肿瘤死亡原因,临床：病史、体症,物理检查：X光、CT、磁共振、B超、红外、 核医学,术前：穿刺、刮片、拉网术后：组织切片,免疫：肿瘤抗原和代谢物测定,分子生物：肿瘤相关基因分析,肿瘤诊断,辅助,病理,正常 间变 恶性 可见前期 不可见前期,物质分析,影像诊断,肿瘤的发展及诊断期,肿瘤的免疫逃避机制？,肿瘤细胞缺乏有效的抗原性表位，难以触发足够的抗肿瘤免疫效应。肿瘤细胞的MHC分子表达发生改变，异常表达的MHC分子，有碍机体免疫细胞对肿瘤细胞的识别，影响抗原递呈作用。不能正常表达B7等活化免疫细胞的共刺激分子和黏附分子。患者血清中存在着封闭因子。肿瘤细胞产生的某些细胞因子对T细胞的产生有抑制作用
3、。肿瘤细胞表达FasL，和活化CTL的Fas结合，介导CTL凋亡。,第一节 概述,体液免疫效应,激活补体的溶细胞作用介导杀伤细胞的细胞毒作用调理吞噬作用干扰肿瘤细胞的生物学行为其他作用,第二节 机体的抗肿瘤免疫效应机制,细胞免疫效应,T细胞 生物学效应包括T细胞的直接杀伤和对免疫系统其它成分的活化。（1）CD4阳性的辅助T细胞（2）CD8阳性的细胞毒T细胞,第二节 机体的抗肿瘤免疫效应机制,CD4阳性的辅助T细胞在胸腺中分为Th1和Th2，其中和肿瘤免疫关系密切的是Th1细胞。激活：肿瘤细胞抗原+抗原递呈细胞（树突状细胞）+MHC II类分子形成复合物，被CD4阳性的T细胞的TCR识别并使自身
4、活化。效应：通过释放细胞因子（TNF，IFN-）发挥抗肿瘤作用。 Th表面的CD154分子和APC表面的CD40分子结合，释放IL-12。促进CTL分化和增殖。 Th和APC释放共刺激信号分子，协助CTL的分化和增殖。 可增强B细胞活化引起的抗体应答及CD8阳性CTL的细胞毒 其亚群可分泌因子促进体液免疫应答。,第二节 机体的抗肿瘤免疫效应机制,CD8阳性的细胞毒T细胞 是肿瘤免疫的主要途径。 通过释放毒性物质或促发靶细胞上的死亡受体，而直接溶解靶细胞，或通过分泌IFN- 间接杀伤肿瘤细胞，在机体发挥免疫监视的作用。,第二节 机体的抗肿瘤免疫效应机制,细胞免疫效应,NK细胞 NK细胞是宿主固有
5、免疫或一线防御机制的一部分，非MHC限制性，她们不需要对宿主或其免疫功能进行调整适应。对肿瘤细胞和病毒感染细胞比对大多数正常细胞更具有毒性作用。其作用机制类似于CTL，还可分泌大量的细胞因子以调节机体免疫反应。 新发现的NKT细胞在胸腺外发育，其发育依赖于TCR与类MHC I类分子CD1的相互作用，经TCR触发，主要介导NK类细胞毒活性。,第二节 机体的抗肿瘤免疫效应机制,细胞免疫效应,巨噬细胞 活化的巨噬细胞与肿瘤细胞的结合可触发细胞毒活性，细胞毒性介质有细胞溶解蛋白酶、TNF-及其相关的因子、IFN- 和IFN-、IL-1，氧化反应的中介物如过氧化氢，氮化反应的中介物如NO、精氨酸酶等也可
6、能属于此列。 它是参与抗肿瘤、抗感染的主要效应细胞。,第二节 机体的抗肿瘤免疫效应机制,细胞免疫效应,树突状细胞 是一类专职抗原递呈细胞，辅佐T、B细胞参与特异性杀伤肿瘤的过程。 可利用制备肿瘤特异性树突状细胞以进行肿瘤的生物疗法。,第二节 机体的抗肿瘤免疫效应机制,肿瘤抗原是细胞癌变过程中所表达的新生物或过量表达产物，它的产生与下列因素有关： 细胞发生转化而产生新的蛋白 点突变或基因重组致细胞内癌基因活化，促使表型 改变 随机病变而产生新的蛋白 胚胎抗原的过度表达或分化抗原的异常表达。,第三节 肿瘤抗原的分类,肿瘤特异性抗原 为肿瘤细胞所特有，只表达于肿瘤细胞，而不存在于任何处于不同发育阶段
7、的正常细胞。 1.化学物质诱发 其抗原的显著特征是高度个体化，即高度的个体特异性。不同肿瘤，甚至同一化学致癌物诱导的肿瘤，所表达的肿瘤抗原可有不同，而不同化学物质引起的肿瘤，其抗原的差异性更大。,第三节 肿瘤抗原的分类,肿瘤特异性抗原 2.病毒诱发 无严格的特异性，通常由同一种病毒诱发的所有肿瘤，都具有相同的TSA。血清学试验和肿瘤特异性CTL的检测，均有助于抗原的检定。其可诱导机体的免疫应答，故又被称为肿瘤特异性移植抗原。其成分多系病毒基因的表达成分。,第三节 肿瘤抗原的分类,肿瘤特异性抗原 3.自发 自发肿瘤系无明显诱因的肿瘤，很难检测到特异性的抗原标志物，其原因可能有： 早期肿瘤细胞及近
8、亲本子代细胞一定时间内可以表达，但后代细胞因为染色体的随机突变而失去表达。 可能存在，但单独使用抗原抗体方法难以得到确定答案。,第三节 肿瘤抗原的分类,肿瘤相关抗原 指非肿瘤细胞所特有的抗原成分，也少量存在于正常细胞，但在肿瘤发生的机体可异常表达，可分为胚胎性抗原和分化抗原两种类型。 胚胎抗原 分化抗原,第三节 肿瘤抗原的分类,第四节 常见肿瘤的免疫诊断及应用原则,一、肿瘤标志物的检测及临床意义,肿瘤标志物,是显示肿瘤存在的生物化学指示物与肿瘤相伴产生抗原或激素或酶蛋白存在于血液、体液及组织中可定量或定性检测到可以作为辨认和追踪肿瘤存在和发展的标志,肿瘤标志物研究历史,1845 Bence-J
9、ones 本周蛋白 1930 Zondek HCG1959 Markert 同工酶 1963 Abelev AFP1965 Gold & Freeman CEA1969 Hubner & Todaro 癌基因1975 Kohler & Milstein 单克隆抗体1978 Herberman 提出肿瘤标志物概念1979 英国第7届肿瘤发生生物学和医学会议 肿瘤标志物被确认并应用临床1980 Koprowski CA19-91981 Bast et al CA1251981 Colcher et al CA72-41984 Kufe et al CA15-3.,已建立的肿瘤标志物,肿瘤标志物的分
10、类,细胞肿瘤标志物：位于细胞中的物质或抗原，如激素受体、白血病表型。体液肿瘤标志物：病理情况下，浓度增加时可在血液、尿液或其他体液中测得的物质，如AFP、CA19-9、 CEA、 CA15-3等。肿瘤表型标志物：酶、胚胎性抗原、异位性蛋白、激素等。出现于癌细胞转化和临床进展阶段。肿瘤基因标志物：基因突变、基因表达异常等，出现于癌前起动阶段。,在各种肝病中AFP的变化,AFP在各类肝病中的阳性率,AFP阳性后查找肝癌,肿瘤直径 五年生存率 5 cm 31.25% 10cm 3.7%,癌胚抗原,一. 正常值 (直接法 ng/mL),胸，腹水 25 ng/mL,癌胚抗原,二. 病理值 (直接法 ng
11、/mL),2. 胸腹水阳性率高于血液3. AFP，CEA联合检测鉴别原发/继发肝癌,总PSA和游离PSA,PSA的两种主要形式,游离PSA,结合PSA (PSA-ACT)-1-antichymotrypsin,抗原结合部位,PSA,PSA,ACT,PSA的检测,PSA66MAb,PSA10 MAb,35%,30%,25%,20%,15%,10%,5%,0%,良性疾病的可能性增加,前列腺癌的可能性增加,FREE PSA % 结果解释,前列腺癌的可能性%,CI* Confidence Interval,糖类抗原12-5（CA125） 是卵巢癌和子宫内膜癌的肿瘤标志物分子量为20万的糖蛋白可被单克隆
12、抗体OC125所识别在卵巢肿瘤上皮和Mullerian副肾管来 源的病理和正常组织中表达，其生物 学功能不明。,糖类抗原12-5（CA125）,正常人血清中CA125的临界值为35U/ml CA125的半衰期仅4.8天，在血中很快代谢，所测即时结果能反映肿瘤近期的变化状态,CA125在卵巢癌，尤其是上皮性卵巢 癌、子宫内膜癌可出现升高，还可在 肺癌、宫颈癌等肿瘤状态时升高。 CA125在子宫内膜异位症、1%的健 康妇女、3%的患良性卵巢疾病妇女 及其他非肿瘤患者也可见到升高。,CA125的临床应用,卵巢癌的辅助诊断观察病情及预测预后 -血清CA125升高（或降低）2倍的患者 中大于80%的病例
13、为病情进展（或消退） -CA12535U/ml的病人中有95%在第二次 手术时仍有肿瘤存在,早期复发的监测75%的患者在肿瘤复发前一年左右时间CA125的水平就已升高,CA125的临床应用,CA125升高：90%的卵巢癌和期 50%的期和90%的期CA125升高水平与肿瘤大小和分期有关CA125可以区别可触及的良性或恶性实体瘤,CA125的临床应用,卵巢癌和良性卵巢疾病的鉴别诊断连续测定CA125联合检测CA199可提高准确性，敏感性可从83.3%提高到91.6%卵巢上皮性癌患者CA125明显高于对照组，敏感性可达82%到93.5%8%的良性患者CA125大于65U/ml，而恶性患者占75%,CA125的临床意义,术后 CA125 的升高是癌肿复发的重要标志， 当CA125大于65U/ml时则不需作第二次手术探查,CA125的临床应用,糖类抗原19-9（CA199） CA19-9是胰腺、胃和肠癌的标记物。 正常人群血清CA19-9阳性的临界值为 37U/ml,癌组织中的浓度要高于正常组织或 炎性组织；是胰腺癌诊断较好的指 标，还可用于胃肠癌的检测和筛选。 伴有黄疸的良性疾病患者也可出现 CA19-9升高，但一般不120/ml， 经临床处理后可恢复到正常值范围。,
