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1、生命科学导论,上海交通大学生命科学技术学院,第六讲 遗传病和人类基因组计划,一、遗传病的特征与分类,二、遗传病的诊断与治疗,三、人类基因组计划（HGP）,一、遗传病的特征与分类,1902 年英国医生加洛特（A.Garrod）从家族病史，发现并研究了第一例遗传病尿黑酸症，并发现该病在家族中的遗传遵循孟德尔规律，是由单个隐性基因控制的。,1、第一例遗传病的发现,尤其难得是，加洛特预测，尿黑,酸病病人缺乏一种酶，而正常人有，加洛特把这种遗传病症状称为“先天性代谢差错”。,后来的研究证明加洛特的预见是,对的。,苯丙氨酸代谢途径关系到三种遗传病,尿黑,苯丙酮尿症,酸病白化病,加洛特的工作推动了对一系列遗
2、,传病的发现。,当时，对遗传病的认识是：, 由于某个基因的缺失、突变或异,常，导致一定病症的出现。, 可以遗传给下一代子女。, 这类病的遗传遵循孟德尔规律。,2、遗传病的类型和特征,遗传疾病：越来越多的致病基因被发,现。至1970年报道的遗传疾病约1600种；至2005年已报告有1.6万种。,实际上，80%的疾病有遗传因素。,根据致病基因在染色体上的位置和特,性，把遗传病分为三大类：,类型,基因在常染色体（隐性）,基因在常染色体（显性）,基因在X染色体,特征病例,只有在父母均 父母一方有 母/女 常常是携带缺陷基因 病症，子女 缺陷基因携情况下，子女 出现病症的 带者。才可能表现病 概率为 5
3、0 ， 病症更多出症。 现在儿子身上。苯丙酮尿症 亨廷顿氏病 血友病（PKU）纤维性囊泡化(CF) 家族性高胆固 红绿色盲,醇血症,肌营养不良症,镰刀状贫血症,苯丙酮尿症（PKU）,亦是苯丙氨酸代谢紊乱病症。但,是疾病后果的严重程度远大于尿黑酸,症。因为脑发育受阻，严重脑力呆,滞，智商 050 。,白化病,是苯丙氨酸代谢途径中又一种“遗传病”。也是常染色体隐性遗传。,白化病,白化病鳄鱼,镰刀状贫血症,由于红血球不正常带来严重后果。,问题在于血红蛋白 - 链 一个谷氨酸,残基变成了缬氨酸残基。,有意思的是在非洲大陆某些地区,镰刀状贫血症发病率高，携带者也多。这些地区恰恰又是一种恶性疟疾流行地区。
4、分析表明，镰刀状贫血症缺陷基因携带者比正常人对恶性疟疾有抗,性。,正常红血球,镰刀状红血球,一个基因缺陷会导致多种症状,血红蛋白 -链上 谷氨酸变成缬氨酸,镰刀状贫血病的分子机理,镰刀状贫血病基因高频地区,恶性疟疾流行地区,亨廷顿氏病,是一种神经症状疾病，患者出现不由自主动作，渐渐记忆丧失，行为失常，直至行动失控、致死。,Nancy Wexler 领导的研究组在委,内瑞拉西北一个小山村里进行调查并作出富有成效的研究。,Nancy Wexler 是美国遗传病基金会负责人，热心推动亨廷顿氏病的研究,家族谱系图：最大家族谱系包含 1 万个,成员。一对老人有14 个儿女，68 个子孙。,最终找到缺陷基
5、因位于4号染色,体。此基因包含一段 CAG 重复序列，相当于谷氨酸重复序列。正常基因含1034 个 CAG 拷贝，病人含 40 以上甚至 100 个拷贝。,亨廷顿氏病是第一个被发现的显,性遗传病。,常,染色体显性基因遗传病,的家族遗传特征,家族性高胆固醇血症,这种病的患者身体内，编码低密度脂蛋白( LDL )受体的基因突变。LDL受体分布在细胞表面，功能,是把血流中的 LDL 吸收到细胞中来。LDL 受体蛋白失去功能，便形成高胆固醇血症，进一步造成动脉粥样硬化。,家族性高胆固醇血症,正常人,轻度病症,严重病症,正常血管,动脉粥样硬化血管,LDL 受体基因在 19 号染色体上。,但属不完全显性。
6、CC 纯合子在初生婴儿中占 1/106，在很小年纪就得心脏病。Cc杂合子孩子在初生婴儿中占1/500，在 30 岁左右出现心脏病症状。这是人类遗传病中最常见最严重的一种。,血友病,患者表现为血凝过程受阻，常常,在有伤口时，出血不止。,血凝机制包括一系列蛋白水解酶,活化过程的级联反应。涉及十个左右凝血因子。其中凝血因子 和 位于染色体上。血友病正是因为这两个因子之一的基因发生突变，所以血友病是基因位于 X染色体的隐性基因遗传病。,血凝过程级联反应,血友病家族的一个著名的例子是,英国维多利亚女王（18191901）家族。维多利亚女王身上的血友病缺陷基因使凝血因子失活通过皇族通婚，传递到普鲁士皇室，
7、西班牙王室和俄罗斯王室。,维多利亚女王家族谱系,普鲁士皇室,俄罗斯皇室,西班牙皇室,英国维多利亚女王及其家族,末代沙皇尼古拉二世家庭,把上面讲的三种遗传病再一起,回顾一下。,常染色体,显性,常染色体,隐性,X-染色体,隐性,3、遗传病对人类健康的影响到,底有多大？,（1） 单基因遗传病的患者在人群,中比例不高。,以上所说的遗传病都属于单基,因遗传病。即病因明确地在于一对基因的突变或缺陷。单基因遗传病的发病率较低，几百分之一至几万分之一。,此外，遗传病还有两个类型：染色体病,由于染色体畸变，包括染色体数,目或结构改变所致的遗传病，称为染色体病。这种疾病已记录有 500 多种，其中，性染色体异常占
8、 75，常染色体异常占 25。如：先天愚型病是因为有三条 21 号染色体所致。,先天愚型病患者有,独特的,面部特征,先天愚型病患者,有,三条 21 号染色体,新生儿患病概率,与,母亲年龄有关,（2）多基因遗传病,有的病受几对基因控制，这类遗传,病发病与否，不但取决遗传，也在很大程度上受环境影响。,相当一部分常见病或多发病，如：,糖尿病、高血压、神经分裂症、支气管哮喘等，都属多基因遗传病。,因为有环境因素的影响，包括：,饮食、妊娠 、创伤、情绪等，于,是，遗传的影响程度不一，被称为,“遗传易感性”。,环境因素所起作用较小中等较大,遗传率70%50-60% 40%,疾病名称支气管哮喘神经分裂症高血
9、压冠心病消化性溃疡成年性糖尿病,一些常见病、多发病的遗传易感性,（3）随着医学的进步，对人类威胁很大或引起婴儿死亡率甚高的许多传染病，如：鼠疫、天花等已得到控制。代谢疾病，器质性疾病和遗传病对人类健康的影响相对的增长。,加上，医学生物学研究的深入，使,越来越多的代谢疾病和器质性疾病中遗,传因素被揭示出来，归入多基因遗传,病，所以遗传病对人类健康的威胁益凸,现出来。,在一些发达国家，,婴儿死亡率中的 50 归因于遗传病。,我国,每年出生 1500 万婴儿中，,3 带有先天缺陷，,其中 80 与遗传病有关。,二、遗传病的诊断和治疗1、遗传病的诊断有三个层次（1）检查特征的异常代谢成份如：,镰刀状贫
10、血病血友病,血红蛋白凝血因子,（2）调查家族病史，以查明遗传病的遗传特征,（3）检查异常基因是遗传病确证的关键步骤。,RFLP 技术的应用，使异常基因,的检查有可能从研究实验室进入医院。,2、限制性内切酶图谱多态性技术（RFLP）,基因突变后，使限制性内切酶切点改变，导致电泳条带的改变。在 RFLP 实际操作中，还是要使,用放射性探针。,基因突变使得内切酶图谱改变,酶切,电泳,放射性探针杂交,图谱多态性,RFLP用于,镰刀状贫血症基因检查,正常有,1150 bp 和 200 bp，突变后,没有上述两条条带，多一条 1350 bp,珠蛋白基因,RFLP 技术亦可用于检查,缺陷基因携带者。,RFL
11、P 技术还可用于其他领域，如：,亲缘关系确认、法医学等等。,在法庭上可用 RFLP 于谋杀案取证,RFLP 用于亲子关系确认，电泳图谱中左侧：母亲中间：儿子,右侧：父亲（？）,3、遗传病的治疗,遗传病的治疗分为三个层次：,（1）生理水平的治疗对症治疗,如：,苯丙酮尿症限制膳食中苯丙,氨酸含量,白 化 病戴帽子和墨镜,（2）蛋白质水平治疗,向病人体内补充缺失的蛋白质。如：血友病补充凝血因子。有时，补充必要的酶也很起作用。纤维性囊泡化病（CF）是美国白色人种中较为常见的遗传病。病儿从肺、胰腺等处分泌粘液，阻碍呼吸、消化等功能。5岁前可能因呼吸阻碍致死。,CF病儿,吸入基因工程法制备的 DNA酶粉，
12、,症状大为改善。,（3）基因治疗,遗传病的根治应该是基因治疗，,但是基因治疗的难度很高。,1990 年第一例基因治疗临床试验使腺苷酸脱氨酶（ADA）基因进入骨髓细胞，再送回病人体内，治疗严重综合免疫缺失症（SCID）获得初步效果。,严重综合免疫缺失症（SCID）患儿从,出生时起就必须生活在隔离室中。,实施基因治疗的必要步骤如下：,找到致病基因克隆得到大量与致病基因相应的 正常基因采取适当方法把正常基因放回到 病人身体内去进入体内的正常基因应正常表达,克隆得到正常基因,以病毒DNA为载体,正常基因转入人体细胞,再转入病人身体,三、人类基因组计划,1、人类基因组计划的启动,1986 年诺贝尔奖获得
13、者R.Dulbecco,提出人类基因组计划,测出人类全套基因组的 DNA 碱基序列（ 1n: 3 X 109 b ）,美国政府决定于 1990年正式启动HGP，预计用 15 年时间，投入 30 亿美元，完成 HGP。,由国立卫生研究院和能源部共同,组成“人类基因组研究所”,逐渐地，HGP 扩展为多国协作计划。参与者包括：欧共体、日本、加拿大、俄罗斯、巴西、印度和中国等国的科学家。,1990年10月 国际人类基因组计划启动,1999年09月 中国跻身HGP，承担1%测序任务,2、人类基因组计划（HGP）的研究进展,人类基因组草图完成后,同时发表两套报告,Science, Vol. 291, No
14、. 550,Nature , Vol.409, p.860,Celera 等的论文,（ Science , 2001, 291:1304-1351）,一些模式生物和病源物的全基因组测定,理论意义,酵母第一次揭示真核生物全基因组。已大致确定：5885 个编码蛋白基因,140 个 rRNA 基因,40 个 SnRNA,275 个 tRNA 基因,实践意义,病源微生物病理机制,药物、疫苗,3、DNA 测序技术飞速提高,人类基因组计划（HGP） 1990.102004.10,30亿美元,应用生物系统公司 基因组测序仪454生命科学公司测序仪赛莱拉公司为顾客测基因组基因组测序将成为常规检查项目,1000万1500万美元100万美元（测定沃森的基因组）50万美元/人 1000美元/人,DAN,测序胶图,
