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1、肠易激综合症药物的优化选择,腹痛,腹胀,便秘,腹痛、腹胀、便秘不仅是动力问题，也是胃肠感觉问题！,IBS的罗马诊断标准,病程至少6个月，近3个月满足诊断标准反复发作的腹痛或不适，近3月内至少每月有3天出现症状，合并有以下两个或更多的表现：排便后症状改善发作时伴排便频率改变发作时伴有大便性状（外观）改变,不适指不舒服的感觉而非疼痛科研及临床试验时，每周至少有2天出现疼痛或不适方能入选,罗马III IBS排便习惯亚型分类,Longstreth et al, Gastroenterology 2006; 130: 1480,IBS罗马分型,25,0,50,75,100,硬便或块状便,25,50,75
2、,100,稀便或水样便,IBS-C,IBS-U,IBS-D,IBS-M,C. constipationD. diarrheaM. mixedU. unsubtyped,硬或块状便：Bristol分级12级；糊状或水样便： Bristol分级67级,Bristol Stool Form Scale 1-7,神经性结肠炎过敏性结肠炎粘液性结肠炎痉挛性结肠炎,概述结肠敏感结肠功能紊乱不安定结肠易激结肠,旧概念,流行病学性别差异,日本,孟加拉,亚洲地区,西方国家,Western countries10%18%USA11%,流行病学Iceland10%13%, 发病率Asian1%9%China510%
3、Japan13%Iran1.1%Rok Seon Choung, Gastroenterol Clin N Am, 2011Jinsong Liu, Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2011,动力异常,1950,2005 和以后内脏高敏感性脑-肠轴相互作用5HT-介导的内脏敏感性和肠动力Prior 45(suppl 2):1,JKM 2005,从生物- 心理- 社会疾病模式认识FGID 的发病机制,FGID症状行为,CNS,ENS,生活应激心理状态沟通社会支持,早年生活 遗传学 环境,结果用药看医师每日的功能生活质量,生理功能 动力 感知
4、 炎症 肠道菌群,社会心理因素,脑-肠轴,CNS,ENS,药 物 治 疗主要药物,药物,益生菌抗抑郁焦虑药,止泻药,导泻药肠道动力感觉调节药,解痉剂,建立良好医患关系(基础)根据主要症状对症治疗,根据症状严重程度分级治疗,改善症状，提高生活质量,治疗目的,治疗原则,Longstreth, GF, et al. Functional bowel disorders. Gastroenterology.2006,IBS 治 疗 流 程,肠易激综合征诊断和治疗的共识意见（2007，长沙）,IBS 治 疗 方 法,饮 食 治 疗,药 物 治 疗,心理行为治疗,Longstreth, GF, et al
5、. Functional bowel disorders. Gastroenterology.2006,饮 食 治 疗, 过量饮食 酗酒 咖啡因 高脂饮食, 某些“产气”的蔬菜、豆类等, 精加工食粮和人工食品（便秘者）,山梨糖醇及果糖（腹泻者）, 不耐受的食物（个体而异）,避免诱因,MacDermott RP, et al. Inflamm Bowel Dis. 2007,IBS的治疗,腹泻咯派丁胺其他鸦片类药物阿洛司琼,腹痛/腹部不适解痉剂抗抑郁药三环类抗抑郁药（TCAs）、选择性5羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）阿洛司琼替加色罗,腹胀替加色罗饮食调整?口服高浓度细菌疗法?抗生素的应用,便秘
6、膳食纤维氧化镁乳液（MOM）/ 聚乙烯乙二醇（PEG）溶液替加色罗,胃气胀扩张,腹痛不适,肠功能改变,IBS治疗新进展,抗生素,鸟苷酸环化酶-C激动剂,抗炎因子,5-HT调节剂,正在研究之中新的治疗方法,益生菌,after Farthing et al, Best Pract Res Clin Gastroenterol 2004; 18(4): 773CG Functional GL Disorder Task Force, Am J Gastroenterol(Suppl.) 2002; 97: S1,谷氨酸/速激肽受体调节剂,氯离子通道活化剂,CCK受体拮抗剂,CRF拮抗剂,治疗IBS-
7、C改善腹痛、腹胀,减少时相性收缩,5-HT3受体拮抗剂,增加推进性运动缩短肠道传输时间5-HT4受体激动剂降低内脏痛阈,药 物 治 疗肠道动力感觉调节药作用机制,副作用：心血管不良事件Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009,促胃肠动力药物的作用靶点,中枢神经,消化道神经丛, 鸦片受体鸦片受体,曲美布汀, 鸦片受体刺激作用 鸦片受体拮抗作用,乙酰胆碱,乙酰胆碱受体,血清素5-HT4 受体,莫沙必利,血清素5-HT4 受体刺激,多巴胺D2受体,甲氧氯普胺，多潘立酮,多巴胺D2受体拮抗胆碱脂酶抑制,胃肠道平滑肌,胆碱脂酶,伊托必利,多巴胺D2受体拮抗剂,西沙
8、比利莫沙必利替加色罗普卡必利,5-HT3受体拮抗剂5-HT4受体激动剂,药 物 治 疗肠道动力感觉调节药药物,改善全胃肠动力老年人及心脏病患者慎用我国常用剂量30mg/d，临床不良反应较少Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009,西沙比利莫沙必利替加色罗普卡必利,5-HT3受体拮抗剂5-HT4受体激动剂,药 物 治 疗肠道动力感觉调节药药物,促进胃排空、加快全结肠传输对小肠传输无影响不良反应：轻度腹泻，心脏毒性小IBS临床应用的研究少Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009,消化道层壁,副交感神经,纵向肌层,环状肌
9、层,粘 膜,加斯清,肠肌神经丛,拮抗多巴胺D2 (-),胃复安胃得灵,迈斯那神经丛,信 息 传 导 途 径,5-羟色胺神经,5-羟色胺,5-羟色胺,肠嗜铬细胞,加斯清激动5-HT4受体副交感神经释放AchAch与平滑肌毒蕈碱受体结合消化道运动,胃复安拮抗多巴胺D2受体加强副交感神经释放Ach Ach与平滑肌毒蕈碱受体结合消化道运动,药物机制的不同,加斯清治疗FD: 作用途径,加斯清不会阻断HERG钾通道心脏安全性高,研究表明：西沙必利等药物可阻断HERG钾通道，使Q-T间期延长。加斯清不会阻断HERG钾通道，不会延长Q-T间期。,Franck Potet er al, J. Pharm & E
10、xper. Therap. Vol 299 NO.3 2001,HERG基因通过其表达来控制钾离子通道,加斯清对于心肌动作电位没有影响心脏安全性高,经研究表明：西沙必利（0.1mol/L)明显延长了动作电位，但即使高浓度的加斯清（1mol/L)也不会影响心肌动作电位。,Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997,加斯清对于心肌动作电位没有影响心脏安全性高,经研究表明：西沙必利（0.1mol/L)明显延长了动作电位，但即使高浓度的加斯清（1mol/L)也不会影响心肌动作电位。,Leif Carlsson et
11、 al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997,西沙比利莫沙必利替加色罗普卡必利,5-HT3受体拮抗剂5-HT4受体激动剂,药 物 治 疗肠道动力感觉调节药药物,高度选择性5-HT4受体激动剂对胃肠动力及内脏敏感均有作用心血管不良事件全球已不用于临床治疗Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009,西沙比利莫沙必利替加色罗普卡必利,5-HT3受体拮抗剂5-HT4受体激动剂,药 物 治 疗肠道动力感觉调节药药物,显著缩短结肠转运时间对顽固性便秘作用，很少影响胃和小肠转运, 对内脏感觉亦无影响心脏毒性、长期用药
12、存在受体耐受Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009,伊托必利,伊托必利具有独特的双重作用机制,Iwanaga Y,et al. Jpn J Pharmacol 1996;71:129-37.,伊托必利经黄素单加氧酶（FMO）代谢,药物,代谢酶,Mushiroda T, et al. Drug Metabolism and Disposition. 2000:28:1231-1237.Desta Z et al. Drug Metabolism and Disposition. 2000.,伊托必利,独特的代谢途径是良好安全性的基础伊托必利90%95%是
13、依靠肝微粒体酶黄素单氧合酶(flavin-containing monooxygenase; 主要是FMO3)代谢,因此,与其它促动力药不同,它不受临床众多的CYP3A4的抑制剂或诱导剂的影响,从而大大提高了本品的安全性。,药品说明书中国消化不良诊治指南（2007，大连）,伊托必利：良好的安全性,FD常用促胃肠动力药,作用,甲氧氯普胺,多潘立酮,西沙比利,莫沙必利,伊托必利,作用模式,多巴胺D2受体拮抗剂,非选择性5-HT4受体激动剂,外周多巴胺受体拮抗剂,5-HT4受体激动剂,多巴胺D2受体和胆碱酯酶的双重拮抗作用,安全性,CNS副作用,泌乳素作用,心脏副作用,心脏副作用,安全性、耐受性好,
14、适用范围,中枢或GI疾病引起的各种恶心呕吐,恶心、上消化道疾病-GERD, FD,下消化道疾病, IBS, 便秘,GERD, NUD,FD,GERD, 糖尿病性胃轻瘫,镇吐作用,O,O,P,P,P,药物治疗,苹果酸氯波必利（思胃斯）：1，高选择性苯甲酰胺类多巴胺受体拮抗剂胃肠道双动力药,2，特异性拮抗，激动作：5HT3受体拮抗剂；5HT2，5HT4激动剂3，胃肠双重动力增效作用促进肠蠕动，食物排空4，苯甲酸-三梭循环必备药物全方位心肾保护，抗疲劳，促进新陈代谢，提高氨基酸吸收率,选择性胃肠平滑肌Ca+通道阻滞剂离子通道调节剂,抗胆碱能药物,药 物 治 疗解痉剂,代表药物 匹维溴铵奥替溴铵作用机制 阻断肠道平滑肌Ca+通道阻断速激肽NK表达,
