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1、1胰岛素抵抗与原发性高血压的关系及其临床意义随着社会经济的持续快速发展，我国高血压发病率急剧上升，发病年龄也日趋年轻化，我国已成为全球受高血压危害最严重的国家。在高血压的诸多危险因素中，近年来胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）备受关注，高血压的治疗策略也从单纯的降压转变为从代谢的角度全面控制心血管疾病的危险因素，从而更有效地改善心血管疾病的预后。IR 不仅是 2 型糖尿病的主要病因，也是导致高血压、血脂异常、冠心病等发生的重要危险因子。本文就 IR 与原发性高血压的关系及其临床意义综述如下。1 IR 的概念及其形成机制1.1 IR 的概念 IR 是指一定量的胰岛素与其特异
2、性受体结合后产生的生物学效应低于正常。表现为外周组织尤其是肌肉、脂肪组织对葡萄糖摄取减少及抑制肝葡萄糖输出的作用减弱。机体为了尽可能将血糖维持在正常范围，代偿性分泌过多的胰岛素，形成高胰岛素血症，从而引起机体一系列病理生理变化，最终导致多种代谢性疾病的发生和发展。代谢综合征（metabolic syndrome， MS）是由于 IR 及其代偿性高胰岛素血症引起的一系列可致动脉粥样硬化的代谢性疾病的总称，它包括腹型肥胖、脂代谢异常、高血压、空2腹血糖升高等，其中 IR 是 MS 的中心环节，在 MS 的发病机制中占主导地位。1.2 IR 的产生机制 IR 的产生机制十分复杂，从受体前、受体水平到
3、受体后任何一个环节的异常都可导致 IR。虽然胰岛素数目减少以及受体结合能力下降均可导致胰岛素抵抗，但有证据显示这可能是继发于高胰岛素血症的结果，因而绝大多数 IR 是胰岛素和胰岛素受体结合后信号传导过程发生障碍的结果。IR 从病因上可分为遗传性和后天获得性：一些研究证实，IR 在一些家系和人群的传递具有家族特征，IR 患者常常集许多基因异常于一身，不少证据清楚地表明遗传是胰岛素敏感性的重要决定因素；虽然 IR 和遗传有关，但后天因素如肥胖尤其是腹型肥胖、体力活动过少和妊娠等也都是 IR 的重要原因。近年来，有学者认为，胎儿时期营养缺乏会启动体内的“节俭基因” （thrifty gene） ，人
4、类在进化过程中此基因型能将热能转化为脂肪贮存起来以抵抗饥饿，到了现代社会充足的食品便导致了肥胖和IR。3最近，许多学者的研究成果都证实腹型肥胖是导致 IR 的最常见的原因，脂肪组织是一个内分泌器官的观点越来越受到重视。肥胖患者血浆游离脂肪酸（FFA）浓度升高，后者能通过特异性地阻断胰岛素的信号传导通路在 IR 的发病机制中起关键作用；此外，目前已知肥胖是一种亚临床慢性炎症过程，脂肪组织分泌众多的炎症因子如肿瘤坏死因子（TNF-） 、白细胞介素-6（IL-6 ）等可干扰胰岛素的信号传导而引起骨骼肌的胰岛素抵抗。2 IR 与原发性高血压的关系尽管许多研究表明 IR 与原发性高血压密切相关，但是 I
5、R 与原发性高血压之间是究竟因果关系还是伴随关系，IR 先于高血压发生还是继发于高血压，目前仍无定论。大部分学者认为 IR 是原发性高血压的发病原因之一。首先，IR 与原发性高血压之间存在较强的相关性。高血压患者发生 IR 的几率明显高于普通人群，而且 24h 动态血压较之偶测血4压，与 IR 的相关性更佳。一项流行病学调查显示1 ，50%的高血压患者存在着 IR 或高胰岛素血症，而当高血压同时合并糖耐量异常、2 型糖尿病或血脂异常时，其 IR 发生率高达 95.2%；研究表明 IR程度与血压升高程度显著相关，并独立于年龄、BMI、空腹血糖、血脂等因素2 ；在高血压患者的第一代子女中即使血压正
6、常亦表现出 IR 和高胰岛素血症的倾向，这些患者发生高血压的危险性也高于正常人3 。但 IR 与高血压之间的这种相关性存在着明显的地域和种族差异，可能与遗传因素及不同人种存在交感神经活性的差异有关。其次，研究发现 IR 先于高血压的发生，并且是原发性高血压发病的重要原因之一。Katakam PV4 用大鼠实验证明 IR 及内皮功能障碍先于高血压的发生，并认为内皮功能障碍可能是联系 IR 和高血压的纽带；Landsberg 5 的研究同样认为 IR 和高胰岛素血症存在于血压升高之前，并在部分原发性高血压的发病机制中起着重要的作用；李光伟等6研究认为 IR 可能是遗传及非遗传因素致高血压的重要的共
7、同途径；在继发性高血压中未发现 IR 或高胰岛素血症的存在7 ，亦间接支持 IR 先于血压升高的观点。另一方面，一些前瞻性研究表明基础的胰岛素水平能够预测将来发生高血压的危险性8 ；Suzuki M9 研究证实， IR 患者存在血压调节机制的异常，如盐敏感性增强和部分患者夜间生理性血压下降消失；已5有多项研究显示，新型胰岛素增敏剂罗格列酮在改善 IR 的同时，还能持久降低血压10 ，亦从一个侧面证明 IR 对高血压有促进作用。3 IR 导致高血压的发病机制研究显示 IR 及其代偿性高胰岛素血症导致高血压的可能机制如下。3.1 IR 能使 AT1 的 亚型受体数目上调，并使 Ang 功能亢进，加
8、重 Ang对心血管系统的不利影响，并且还能激活黄嘌呤氧化酶，增加内皮细胞氧自由基的产生，最终引起高血压及血管内皮功能损害11 。3.2 IR 能抑制体内前列腺素的合成，增强血管对加压素的反应性，从而引起高血压。63.3 高胰岛素血症可兴奋交感神经调节中枢，抑制中枢交感神经抑制通道的兴奋性，促进去甲肾上腺素的生成和释放；交感神经调节中枢兴奋还可激活肾脏 受体，使肾素分泌增加，由此而激活RAS 系统，使血压升高。3.4 高胰岛素血症可使肾脏 AT1 受体表达上调，激活肾脏 RAS系统，从而增强 Na+-K+-ATP 酶的活性，促进肾小管对钠的重吸收12 。3.5 高胰岛素血症能增强有丝分裂因子的活
9、性，促进血管平滑肌细胞增殖，促进平滑肌细胞从血管中层向内膜迁移，血管顺应性降低，外周阻力增加，引起高血压。3.6 高胰岛素血症能够促进血管内皮细胞内皮素 mRNA 的表达，增加内皮素的合成和释放13 。循环内皮素 -1（endothelin-1， ET-1）是内源性长效强缩血管物质，是迄今公认的体内最强的血管收缩剂，胰岛素对 ET-1 的缩血管作用具有增敏性，且增敏程度不受内皮完整性的影响14 。73.7 在肥胖患者，高胰岛素血症能通过 TNF- 刺激肝脏血管紧张素原和脂肪组织 Ang的生成，激活脂肪组织的 RAS 系统，导致肥胖相关的高血压。曾有研究发现，胰岛素和胰岛素样生长因子可通过增加
10、NO 的合成及减少血管平滑肌细胞内的 Ca2+浓度而使血管扩张，血压下降；最近 Doronzo G 等15在大鼠实验中发现 IR 状态下，胰岛素增加 NO 及血管内皮生长因子合成和分泌的功能受到抑制，因此IR 还能通过削弱胰岛素介导的扩血管效应和损害内皮依赖性血管舒张功能使得血压升高。4 抗高血压药物对 IR 的影响当高血压患者合并 IR 及其继发的各种代谢异常时，发生心血管事件的危险性显著增加，此时要求理想的抗高血压药物，既要降低血压，又能改善并存的各种代谢异常，从而更有效地预防心血管事件。众多研究发现，噻嗪类利尿剂、大多数 受体阻滞剂降低胰岛素的敏感性，而钙通道阻滞剂（CCB） 、 受体阻
11、滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 、AT1 受体拮抗剂（ARB）在降低血压的同8时，胰岛素敏感性不受影响，有的甚至增强胰岛素敏感性，改善IR。4.1 钙通道阻滞剂（CCB） 多数学者认为 CCB 不影响血糖、血脂的代谢，也不影响 IR。刘明等16发现新型长效 CCB 苯磺酸左旋氨氯地平对 IR 的影响为中性。一方面，胰岛素分泌是钙依赖性的，CCB 抑制钙离子跨膜内流而降低胰岛素敏感性，而另一方面，CCB 扩张血管平滑肌，增加骨骼肌血流量，提高胰岛素受体对胰岛素的敏感性，从而改善外周组织对葡萄糖的利用。CCB 对 IR 作用为中性，可能因为上述两种机制相互抵消，因此净效应为零。4.2 血
12、管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） ACEI 有明确的改善 IR的作用，这已被大量临床和实验研究证实。Fogari 等17在肥胖型高血压患者进行 ACEI 与 ARB 的随机双盲对照研究显示：ACEI赖诺普利降低患者血压的同时显著增强胰岛素的敏感性；此外，Kudoh A 等18 所做的研究证实 ACEI 依那普利能提高胰岛素介导的机体对葡萄糖的吸收，提高机体对胰岛素的敏感性。ACEI 改善IR 的机制可能为 ACEI 减少 Ang的生成，减少缓激肽的降解，增加骨骼肌的血流量，有效增加了血管床和骨骼肌之间葡萄糖交换的表面积，增加机体对葡萄糖的利用，从而减轻 IR。94.3 AT1 受体拮抗剂（AR
13、B） 众多临床研究表明，采用 ARB 阻断 RAS 系统可以改善机体对胰岛素的敏感性，降低新发糖尿病的比例。研究发现 ARB 中坎地沙坦有改善胰岛素敏感性的作用19 ；在合并肥胖的高血压患者中，缬沙坦治疗较钙拮抗剂非洛地平更能减少血浆瘦素水平，并改善胰岛素敏感性；此外，动物实验也证实氯沙坦治疗可提高大鼠对胰岛素的敏感性20 。ARB 改善 IR 的机制可能为 ARB 直接抑制 Ang与 AT1 受体结合，阻断 RAS 系统，扩张外周血管，增加骨骼肌血流量，从而提高外周组织对胰岛素的敏感性。最近美国学者 Benson 等21研究发现新型 ARB 替米沙坦在临床常规剂量时就能部分激活过氧化氢增殖激
14、活物受体（PPAR-） ，提高胰岛素敏感性，并对血糖、血脂代谢产生有益的调节作用，此作用独立于降压和阻断 RAS 系统以外。此外，与传统的非选择性 PPAR-r 激动剂不同，替米沙坦是选择性的 PPAR- 调节剂，不会引起体重增加和液体潴留等不良反应。 4.4 受体阻滞剂 相关的研究结果显示， 受体阻滞剂具有提高胰岛素敏感性的作用，但因易引起体位性低血压等副作用，临床上已较少使用。104.5 噻嗪类利尿剂及 受体阻滞剂 各项研究均提示此两类药物在降低血压的同时，使机体对胰岛素的敏感性降低，加重 IR。但2004 年 6 月在美国完成的一项前瞻性、多中心的临床研究（GEMINI 研究）发现：新型
15、 受体阻滞剂卡维地洛能改善 IR，不影响合并 2 型糖尿病的高血压患者的血糖控制，不同于心脏选择性的 受体阻滞剂如美托洛尔。其原因可能为卡维地洛具有部分 受体阻滞作用，降低外周阻力，不减少甚至增加骨骼肌血流量，因此能改善胰岛素敏感性；此外，卡维地洛在体内有较强的抗氧化应激作用，通过改善内皮功能，也可能对 IR 有益22 。总之，IR 可能在原发性高血压的发生机制中起着非常关键的作用，但高血压是一种多因素的复杂的慢性病，IR 及其代偿性高胰岛素血症只是高血压的发病原因之一。当高血压与 IR 及其继发的各种代谢异常并存时，两者的危害相互加强、相互促进，大大增加了发生心血管事件的危险性，对患者的心血
16、管风险而言无疑是雪上加霜。今后在处理高血压时，应更多地关注其代谢异常问题并积极干预，以改善高血压患者的预后。【参考文献】111 Bonora E， Kiechl S， Wileit J， et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders. The Bruneck study. Diabetes， 1998， 47: 1643-1649.2 Shen WH， Lee WJ， Chen YT. Plasma homocysteine concentrations and insulin sensitivity in hypertensive subjects. Am J Hypertens， 2000，13: 14-20.3 Allemann Y， Horber FF， C
