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1、1胃肠转流术治疗 2 型糖尿病研究进展【摘要 】 目前 2 型糖尿病以内科治疗为主，外科治疗主要是针对其并发症。近年来国外研究发现胃肠转流术可以长期稳定地缓解 2 型糖尿病，并能减少糖尿病并发症。其确切机制不详，可能与胃肠激素的变化，手术直接作用有关。 【关键词】 2 型糖尿病胃肠转流术 机制糖尿病是常见病，其中 90%以上是 2 型糖尿病。目前以内科治疗为主，包括饮食控制、运动与生活方式干预、口服各种降糖药物及注射胰岛素，但效果不理想，易致生活质量下降。胰腺移植和胰岛细胞移植的方法因移植排异、免疫抑制剂的副作用及手术并发症等诸多因素制约了其临床应用及效果。胚胎干细胞和胰腺干细胞，又分别受到伦
2、理学争论及取材不便的影响1 。近年来国外研究发现一些减肥手术可以治疗 2 型糖尿病，减少糖尿病各并发症，为 2型糖尿病的外科治疗开辟了新的途径。本文就其中胃肠转流（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB ）术治疗 2 型糖尿病的研究近况作一综述。1RYGB 术治疗 2 型糖尿病的发现2人们在手术治疗病态肥胖症时，偶然发现合并 2 型糖尿病的患者接受减肥手术后，体质量显著减轻的同时血糖也很快恢复了正常，且不再需采取任何降糖措施维持。减肥手术中 RYGB 能较好地平衡手术风险与收益，被美国医生广泛用于治疗病态肥胖症患者2 。现 RYGB 已被认为是治疗肥胖症合并 2 型糖尿病患
3、者的金标准3 ，而传统的观点认为糖尿病是一个不断进展、不能治愈的过程4 。RYGB 术后 6 血糖开始改善并持续 12 个月5 ，血糖恢复正常的长期疗效由术后的 83%渐至 97%6 。Cummings 等4回顾性分析了文献报道的 3 568 例接受 RYGB 术的病态肥胖症者，其中并发 2 型糖尿病的患者糖尿病的完全缓解率在 82%98%之间，糖耐量减低者的完全缓解率为 100%。令人惊奇的是，长期调查表明 RYGB 手术不仅能控制 2 型糖尿患者的血糖，还能阻止肥胖症和糖耐量受损患者进展为 2 型糖尿病4 ，并降低 2 型糖尿病患者的并发症率和病死率。McDonald 等长期随访接受 RY
4、GB 患者（手术组，平均随访时间 9 年）和未接受 RYGB（对照组，平均随访时间 6.2 年）患者，发现手术组年死亡率仅为 1%，对照组为4.5%（P0.0001） ，并发症率手术组较非手术组减少了75%7 。众多研究结果显示， RYGB 能明显改善合并 2 型糖尿病的肥胖症患者的血糖和糖耐量，相当多的患者术后不需要药物降糖并能长期保持正常血糖6，8 ，9 。3非肥胖 2 型糖尿病与肥胖相关 2 型糖尿病本质是同一种病10 。Rubino 等0的动物实验研究对探索手术治疗非肥胖症相关的 2 型糖尿病意义重大。他们将 1012 周龄的正常体质量的 GK 鼠（广泛用于 2 型糖尿病研究的动物模型
5、）的十二指肠起始部切断，胃窦空肠作 Roux-en-Y 吻合的手术（与 RYGB 类似，但不切除胃） ，使食物直接从胃进入空肠，术后 3 周空腹血糖由（1597） mg/ml 下降至（96.30.1） mg/ml，P0.01 ，口服葡萄糖耐量试验血糖浓度曲线面积减少了 40%（P35 kg/m2 合并 2 型糖尿病；Schauer 等6 认为 2 型糖尿病患者无严重并发症，病程5 年，进行早期干预是明智的。肥胖患者合并 2 型糖尿病越早手术治疗，血糖恢复正常可能性越大，而病程长的疗效差，这可能与 细胞功能能否完全恢复有关 13 。4机制探讨RYGB 术治疗 2 型糖尿病的确切机制未完全明了，可
6、能与以下机制有关。4.1术后胃肠激素的变化RYGB 术后体内胃肠激素，如抑胃肽（gastric inhibitory polypeptide, GIP） 、胰高血糖样肽（glucagon-like peptide 1, GLP-1） 、Ghrelin 、 肽 YY（peptide YY， PYY） 、瘦素（leptin ） 、脂连素（adiponectin）和胰岛素样生长因子 -1（insulin growth 5factor-1,IGF-1）等，发生一系列变化。4.1.1GIP 与 GLP-1RYGB 术后食物不再经过十二指肠和上段空肠，未充分消化的食糜过早到达末段回肠。肠道在食物特别是碳水
7、化合物的刺激下通过释放内分泌递质来促使胰岛素释放，且葡萄糖经肠道摄入可以引起比静脉注射更高的 细胞分泌胰岛素反应，这种胃肠激素与胰岛素分泌之间的关系称“肠胰岛轴（enteroinsular axis） ”。Pories 等1推测型糖尿病是由于在近段小肠过多的产生了某种激素，它不是直接刺激胰岛素产生，而是拮抗胰岛素的活性，导致胰岛素抵抗，糖耐量下降，血糖升高，手术可能避免了食物引起的某种拮抗胰岛素激素对分泌部位的刺激。Rubino 等0设想在肠道中可能同时存在产生肠促胰岛素（incretin ）与抗-肠促胰岛素（anti-incretin）的部位，后者主要分布在十二指肠与空肠，能对抗胰岛素活性形
8、成胰岛素抵抗。术后抗-肠促胰岛素的下降，会解除对胰岛素的抵抗。已鉴定出了肠促胰岛素有 GIP 与 GLP-1 两种。GIP 由十二指肠和上段空肠的肠上皮 K 细胞分泌。当血糖6 mmol/L 时，GIP 刺激胰岛素的合成与分泌。2 型糖尿病中由于存在肠胰岛轴的异常活化，使 GIP 水平增高，产生过多的胰岛素，形成胰岛素抵抗。RYGB 术后 GIP 水平明显下降可以提高胰岛素敏感性14 。术后 GIP 浓度的下降可能是十二指肠和空肠不再受到6食物刺激所致。但 GIP 明显下降只发生在 2 型糖尿病患者中，而在非 2 型糖尿病患者则无变化 15 。在 2 型糖尿患者中使用外源性GIP 刺激胰岛素的
9、合成与分泌也作用不大16 ，其原因尚不清楚。GLP-1 由末段回肠 L 细胞分泌，能促糖原合成及脂肪分解，抑制胃的排空，抑制胰高血糖素分泌，增加胰岛素的基因表达和胰岛素前体的合成，促进 细胞增生与抑制其凋亡。另外 GLP-1 还有降低食欲的作用，人体注射 GLP-1 可引起摄食减少 3 。目前认为GLP-1 是肠-胰岛轴中控制 2 型糖尿病最核心的介导因子4 。术后 GLP-1 水平升高可能是未完全消化的食物直接到达回肠刺激 L 细胞分泌所致12 。这种变化有助于降低糖尿病患者的血糖，改善 细胞功能1 。现已有使用基因合成的 GLP-1 来治疗 2 型糖尿病的报道16 。但 Clements
10、等17报道 RYGB 术后 GLP-1 水平的升高不明显。4.1.2 Ghrelin 与 PYYGhrelin 是目前惟一已知的餐前胃产生的促进食欲的激素，通过增加下丘脑神经肽 Y（neuropeptide, NPY）的表达，产生定时的饥饿感和进食欲望。还能直接拮抗胰岛素介导的细胞内糖代谢的信号机制，减少外周糖的利用，具有某种意义上的 anti-incretin 作用18 。术后 Ghrelin 水平显著降低，可能与“过度抑制”有关4 。Ghrelin 分泌减少可以降低食欲，改善糖代谢。极低热卡饮食或饥饿疗法可缓解 2 型糖尿病， 。7PYY 由回肠末段 L 细胞（与 GLP-1 同源）餐后释
11、放，作用于下丘脑弓状核抑制 NPY 的释放，产生饱胀感，抑制胃的排空及胃肠蠕动。术后 PYY 水平上升，可能与术后未消化的食物刺激远端回肠使其分泌增多有关。RYGB 术后，餐后 PYY、GLP-1 升高和 Ghrelin 显著降低可引起食欲减退，进食减少。这与观察到的术后患者均有不同程度的食欲减退相符8 。食欲和体质量减少有助于增加胰岛素敏感性，降低血糖，从而缓解 2 型糖尿病4 ，19 。4.1.3瘦素与脂连素脂肪组织通过释放脂肪细胞因子参与调节葡萄糖与胰岛素的代谢。脂肪细胞因子包括瘦素，脂连素与抵抗素。已证实胰岛 细胞上有瘦素受体。正常状态下，脂肪的堆积引起瘦素分泌的增加，抑制了胰岛素的分
12、泌，减少脂肪的同化作用，从而减少脂肪的储存。病理状态下，由于某种原因，瘦素受体的敏感性下降，对胰岛素分泌抑制减轻，使正常的脂肪-胰岛轴的反馈机制被破坏，随之出现高胰岛素血症。瘦素水平的升高与脂连素水平的降低可以加剧胰岛素抵抗0 。2 型糖尿病患者术后早期血糖的快速降低及胰岛素抵抗的快速减退可能是术后进食的急剧减少以及肠-胰岛轴分泌激素的改变所致，长期持续的效果则可能与脂肪组织减8少和脂肪-胰岛轴中脂肪因子水平的变化有关。术后瘦素水平降低与脂连素水平升高可能参与维持血糖的长期正常和增加胰岛素敏感性，达到长期缓解 2 型糖尿病的目的。4.1.4IGF-1IGF-1 能降低血糖特别是糖尿患者血糖。2
13、 型糖尿病患者中 IGF-1 水平较低。术后 IGF-1 的明显升高仅见于 2 型糖尿病患者，在非 2 型糖尿患者中无变化。可以推测 IGF-1 在手术机制中发挥着重大作用1 。其他肠道激素如胆囊收缩素（ CCK） 、5羟色胺（5-HT ） 、血管活性肠肽、促胰素和促胃液素等的研究表明未发现术后有显著改变4 。4.2手术直接作用肥胖引起 IR 的机制主要与脂肪细胞来源的炎性因子和炎症信号传导通路的激活有关1 。Polyzogopoulou 等1认为胰岛素抵抗（insulin resistance， IR）和丧失葡萄糖依赖的急性胰岛素反应（acute insulin response， AIR）
14、是 2 型糖尿病的两个主要和早期的病变特征。他的研究显示 RYGB 术后不仅体重下降，而且静脉注射葡萄糖耐量试验平均胰岛素浓度从术前的（2422.7 ） pmol/L 增加到术后 3 个月的（20943.4） pmol/L 和 12 个月的（24833.1 ） pmol/L（P0.001） ，推测手术恢复了 细胞的正常急性胰岛素反应，机制可能是 RYGB 后减少了脂肪来源的炎性因子，抑制了炎症信号传导通路的激活。9有人认为 2 型糖尿病的高血糖是由于十二指肠、上段空肠在食物刺激下产生了促炎性因子，特别是 TNF、IL-1、IL-6 和leptin，引起下丘脑- 垂体-肾上腺轴产生促肾上腺皮质激素（ACTH） ，使 ACTH 水平升高所致；而 RYGB 术因食物转流，解除了促炎性因子对丘脑-垂体- 肾上腺轴的刺激，使皮质激素水平下降，故术后血糖渐正常9 。目前研究已观察到术后 leptin、IL-6 和TNF 水平的显著下降22 。食物经过十二指肠与空肠时，通过一系列复杂的信号应答机制调节胰岛素的分泌。
