《先导化合物》由会员分享，可在线阅读，更多相关《先导化合物（17页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、先导化合物(Lead Compound),平均10-12年,耗资2.0-3.5亿美元,概念,先导化合物（leadcompound），也称新化学实体（newchemicalentity，NCE），是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。 先导化合物的发现，一方面有赖于以上两步所确定的受体和模型，另一方面也成为了整个药物研发的关键步骤。,先导化合物发现的方法和途径,从天然产物活性成分中发现先导化合物 通过分子生物学途径发现先导化合物 通过随机机遇发现先导化合物 从代谢产物中发现先导化合物 从临床药物的副作用或者老药新用途中发现 从药物合成的中间体发现先导化合物,植物来源，如
2、解痉药阿托品是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪等中分离提取的生物碱。 微生物来源，如青霉素。 动物来源，如替普罗肽是从巴西毒蛇的毒液中分离出来的，具有降压作用。 海洋药物来源，如Eleutherobin是从海洋柳珊瑚中得到的，具有抑制细胞微管蛋白聚合作用。,如在组胺的基础上发展的H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂。,如青霉素、受体阻断剂,如由偶氮化合物磺胺米柯定发现磺胺类药物，阿司咪唑进一步发现诺阿司咪唑,由异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药物,从化合物库中发现药物先导化合物,1.通过大范围、多品种的随机筛选（random screening）发现先导化合物2.通过主题库（thematic librarie
3、s）的筛选发现先导化合物3.基于已有知识进行的集中筛选（focused screening）发现先导化合物4.运用虚拟合成（virtual sythesis）和虚拟筛选（virtual screening）发现先导化合物,先导化合物不能直接成为药物的原因,作用强度和特异性不高,药代动力学性质不适宜,有较强的毒副作用,化学上或代谢上的不稳定性,药效学方面的优化方法主要有,去某些基团；功能团置换；剖裂法，拼合法；取代基的变换；合环与开环；结构的扩展；结构限制；生物电子等排等。,药动学方面的优化方法主要有,（ 1 ）改变结构调节药物代谢：引入易变结构改变药物的生物半衰期；保护或置换易变结构，使之延效
4、或稳定化；引入选择性生物致活或失活结构，提高药物的选择性。 （ 2 ）改变结构调节药物转运：引入限制转运的结构部分，控制药物分布降低毒性；引入限制转运部分结构以获得局部作用的药物；引入限制转运的部分结构获得选择性局部作用的药物；分子中引入促进转运部分结构，提高药物分子的脂溶性。,先导物优化的一般方法,生物电子等排 前体药物 软药设计 结构拼合,生物电子等排技术是利用生物电子等排体（bioisosteres）原理取代先导化合物中的某些结构单元，以提高其活性及选择性，并降低毒性等。 组胺H2受体拮抗剂中环内等价电子等排体的应用较为成功，例如以呋喃环和噻唑环置换咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁，它们的H2
5、受体拮抗作用均比西咪替丁强（H2-受体拮抗剂类抗溃疡药）。,前体药物(Prodrugs)是指将活性药物衍生化成药理惰性物质,但该惰性物质在体内经化学反应或酶反应后,能够回复到原来的母体药物,再发挥治疗作用。前体药物相比于其母体药物而言,一方面能够改善其母体药物的膜渗透能力、溶解度和稳定性等物理化学性质;另一方面,还可以减轻快速代谢,掩盖不良气味,易于开发成制剂等。,软药(Soft drugs)是前体药物中特殊的一类,它被设计成易代谢失活,在完成治疗作用后,按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外,从而避免药物的蓄积毒性。,拼合原理(combination principle
6、s)主要是指将两种具有生物活性的化合物通过共价键连接起来，进入体内分解成两个有效成分，以期减小两种药物的毒副作用,求得二者作用的联合效应。,相关会议,Lead-Finding Screening 2008 Enhance your lead discovery strategy and produce the quality leads you want by choosing the right assays and follow-up toolsOptimised Lead Discovery 2009 Innovative structures, methods & technologi
7、es to speed up lead generation and to enhance the productivity of drug discovery,公司及部门,Department of Drug Design and Optimization/Automated Lead Optimization, Merck Research Laboratories；Lead Generation Department, AstraZeneca RD，Sweden；Lead Discovery, Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Research I
8、nstitute，USA；Department of Lead Generation, AstraZeneca RD，Sweden；Lead Identification Technologies, New Assay Technologies, Sanofi-Aventis Pharma Deutschland GmbH，Germany；Department of Lead Discovery, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG，Germany；Lead Discovery Sciences, Department of Molecular Pha
9、rmacology，Sweden；Sirtris Pharmaceuticals, Departments of Medicinal Chemistry, Lead Discovery and Pharmacology，USA；Chemical Biology, Structural Genomics Consortium, Oxford, UK (formerly Head, Lead Discovery Chemistry, Neurology CEDD and Manager, 7TM Systems Chemistry, Discovery Research, GlaxoSmithKl
10、ine，UK；Department of Target and Lead Discovery, Global Pharmaceutical RD, Abbott Laboratories，USA,公司及产品,OcuCure Therapeutics, Inc., lead compound OC-10X ，eye disease DiaKine Therapeutics ，Lisofylline，diabetes BiPar Sciences, Inc., BSI-201，cancer therapies Cognetix Inc.， CGX-1160 ，chronic intractable
11、 pain Targacept, Inc. ，NNR Therapeutics ，smoking cessation program VIA Pharmaceuticals，VIA-2291，cardiovascular diseaseLixte Biotechnology，LB-1.2 ，Standard Cancer Chemotherapy Cantab ，LM-CD45， treatment for kidney transplant Pfizer Inc ，PF-03187207，treatment of glaucomaSIMPSON BIOTECH CO., LTD.，HEPASIM ，anti-fibrosis & anti-inflammation,谢谢！,
