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1、1耳硬化症的遗传倾向及其防治的探讨摘 要目的探讨具有遗传倾向的耳硬化症的防治。方法回顾分析 6 个家庭 14 例患者的诊断、治疗情况及追踪结果，根据活动型耳硬化症的病理特征，提出防治的可行性方案。结果6 个家庭 14 例患者均经听力学和或手术及病理学确诊。 11 例作了镫骨手术，其中 10 例选听力损失较重侧行手术， 1 例双耳先后作手术，听力均有不同程度的改善，平均提高 23 dB。3 例未行镫骨手术：1例未接受治疗；2 例已建议作手术，现在口服硫酸软骨素的治疗中。结论每隔 612 个月对耳硬化症高发家庭的青年成员检查一次听功能是可取的。听力学和影像学检查对早期诊断、及时治疗具有重要意义。药
2、物对耳硬化症的防治作用应予重视。镫骨手术对临床耳硬化症有防止病情恶化和治疗耳聋的双重作用。在无手术指征的前提下则宜配戴助听器。关键词：耳硬化病镫骨外科手术软骨素硫酸盐类助听器遗传性疾病耳硬化症是常染色体显性遗传性疾病。目前已知 1 个耳硬化症基因，定位在常染色体 15q25-q26 区段1 。Ben Arab 等2曾调查 65 个耳硬化症家系中的 193 个核心家庭，他们认为此2病的发生与否，并不是取决于单纯的显性遗传和低表达的基因，而是由一个少见的具有多个基因成份的显性大基因所致的疾病，但基因的表达因年龄、性别、激素等因素而异。James3 、Mendlowitz 等4认为耳硬化症是多因素和
3、/或多基因遗传性疾病。此外，妊娠时的雌激素水平、麻疹、风疹、副粘液病毒(流行性腮腺炎、副流感)的感染5，6 以及带耳硬化症基因者的近亲结婚4均与此病发作有关。 Causse 等7曾提出对高发家庭成员进行防治的问题。现报告 6 个耳硬化症高发家庭中 14 例患者，并参考各家意见进行探讨。病例报告我们自 1963 年开展镫骨手术治疗耳硬化症以来，先后发现6 个耳硬化症高发家庭。第 1 家 2 例（例 1、2 ）为一对 45 岁的孪生兄弟。兄于 60年代手术（资料流失） ，弟未作手术。第 2 家 2 例（例 3、4 ）为父女。1972 年父女同时住院手术。例 3（父亲）现年 82 岁，术耳不用助听器
4、可以对话。例 4（女儿）左耳术后气导平均提高 33 dB，但听力以后又下降，曾于 1984 年在其他医院再次手术，听力也未获改善。信访得知左耳现已丧失听3力。右耳于 1976 年手术，听力有提高（当时该县医院无法作纯音测听检测） ，现靠右耳配戴助听器交谈。据说其妹妹亦耳聋，疑为耳硬化症。第 3 家 4 例（例 58 ）为父及其 1 子 1 女和胞弟。例5（父）及例 6（子）先后于 1974 年及 1977 年手术，术后听力分别提高到应用水平。例 5 术后 24 年，例 6 术后 14 年随访，术耳听力均有所下降。但远比当年听力较好的未手术耳好。例 7、例 8 术耳听力保持稳定。例 5左耳 A1
5、、A2 分别示未手术耳 1974 年及 1998 年气导曲线。右耳 A1、A3 示 1974 年术前后气导听阈，A2 示 1998 年气导曲线例 6左耳 A1、A2 分别表示 1977 年及 1991 年未手术耳气导听力曲线。右耳 A1、A3 分别表示 1977 年术前后气导曲线，A2 表示 1991 年气导曲线第 4 家 2 例（例 9、10）为同胞姐妹。例 9（妹）术耳听力提高 15 dB。7 年后术耳的听力亦有所下降，但与当年较好的未手术耳听力相当（图 3） 。例 10 单耳发病，尚未手术，现在口服硫酸软骨素的治疗。第 5 家 2 例（例 11、12）为父子。例 11（父）于 1973
6、年4手术，信访知术耳听力下降，现依赖助听器交谈。例 12（子）于1999 年 5 月手术，听力提高 27 dB，气骨导差距闭合。图 3例 9 左耳 A1、A2 分别表示 1991 年 11 月及 1998 年 7 月未手术耳气导曲线。右耳 A1 表示 1991 年 11 月术前气导曲线；A3表示 1992 年 1 月术后气导曲线；A2 表示 1998 年 7 月的气导曲线第 6 家 2 例（例 13、14）为母女。例 13（母）于 24 年前怀此女儿时发病，迄今双耳听力损失达 8090 dB，镫骨肌反射消失，靠助听器对话，拟稍后手术。例 14 左耳于 1999 年 11 月手术，听力改善 12
7、 dB。以上 6 家 14 例中，1 例系单耳发病（例 10） ，余均为双耳发病。全部病例均经听力学和或手术及组织病理学证实。3 例未作手术，10 例选听力较差侧行镫骨手术，有 1 例双耳先后作手术（例4） 。11 例中有 12 耳手术，听力均有提高，其中 8 耳资料完整，听力提高 1235 dB,平均提高 23 dB。5 例术后听力保持稳定，6 例于若干年后听力有所下降，但手术侧比没有手术侧听力为好或相当（图 13） 。讨论Causse 等71984 年曾提出对耳硬化症高发家庭成员早5发现、药物治疗及预防等一些措施。例如系统的听力学检查，特别是声导抗测试镫肌反射有否双相反应(diphasic
8、 response)对早期诊断有重要意义，对小孩及青年患者提供低剂量氟化钠进行防治等。兹就近年诊疗手段的新进展，结合我们工作的实际提出下列各点供参考。一、耳硬化症的基因遗传目前已发现一个耳硬化症基因，定位在常染色体 15q25-q26的片段，用多点连锁分析，连锁值(Lod)为 3.41 。进一步连锁分析将其具体定位于 FES（远中心粒点）和 D15S657（近中心粒点）之间，即 15 号染色体长臂上的一个 14.5 cM(centimorgan)片段可能包含耳硬化症基因。本组中的 6 个家庭因受条件限制，未能进行家系调查或基因检测，但第 2 家的父女 2 位患者、第 3 家的 4 位患者、第
9、5 家的父子 2 位患者、第 6 家的母女 2 位患者均双耳患病。又据第 3 家的例 5 称，其兄弟 5 人中有 3 人耳聋，其子女及侄辈共有 3 人耳聋。显然，他们的发病与常染色体耳硬化症基因的表达有关。二、听力学监测耳硬化症家庭的青年人最好定期去医院作听力检查。为了省6时、省事、省钱，医师可传授简明的音叉测听知识，在其家中自备音叉自行测试。例如任内试验 256 Hz 为阴性，512 Hz 为阳性，即提示有早期耳硬化症的可能。如耳鸣、耳聋症状明显，则宜作系统的听力学检查。三、影像学诊断利用高分辨 CT 扫描，每隔 0.5 mm 重叠扫描一次，可以明察骨质的病变；磁共振成像（magnetic
10、resonance maging,MRI）及增强可观察内耳膜迷路的病变，两者相辅相成，对耳硬化症的各型病变，特别是耳蜗、半规管等处病变的诊断很有意义8-10 ，从而提高诊疗水平。四、药物治疗和预防基因导致疾病的发生是一个复杂的遗传形式，受多种因素的影响，例如年龄、性别、妊娠、麻疹、副粘液病毒感染等2-6的影响，本组例 13 的发病即受妊娠的影响。因此，对高发家庭的青年成员，可考虑服药预防。特别在患麻疹、流行性腮腺炎及副流感等病毒感染时，服药 23 周预防耳硬化症发病是可取的。Brookler 等10曾用治疗 Peget 病的药，etidronate 治疗 896例耳硬化症患者以缓解其眩晕、耳鸣
11、、耳聋或梅尼埃症候群，其剂7量为 400 mg 每日 1 次，共服 2 周，然后服碳酸钙及维生素 D 4 周，3 个月后可重复再服，据说取得疗效。氟化钠有抑制烯醇（化）酶(enolase)的效能，起稳定骨及牙齿中矿物质的作用。Cause 等7 、Shambaugh 及 Scott（1964） 、Meunier(1989) 等均曾倡用氟化钠以防治耳硬化症。有的患者曾服用氟化钠和碳酸钙合剂达 10 年以上(Shambaugh)。剂量为 50 mg，1 日 2 次。但氟化钠有一定的副作用，例如腹部不适，关节症状及哮喘等。对慢性肾炎患者尤宜慎用。姜泗长、易自翔等11-13对耳硬化症镫骨的组织病理进行了
12、系列研究，证实活动型耳硬化症可分为溶骨期和软骨化期。前者是病变在进行，后者是病变走向修复。成纤维细胞和软骨细胞分泌的硫酸软骨素对软骨化过程起重要作用12,13 。众所周知，硫酸软骨素（康得灵）及其各种复合制剂在国内外已分别应用于心脏、神经系统及眼科疾病。耳鼻咽喉科则用康得灵治疗耳鸣耳聋及链霉素中毒的患者，剂量为 600 mg（5 片） ，每日 2、3 次。因此无论从病理和药理学的角度来看，康得灵用于防治耳硬化症聋是有益而无害的。从 1994 年至今，我们对所有镫骨手术的患者均辅以康得灵治疗，初步观察，术后听力基本稳定，耳鸣消失或明显减轻，效果尚好。当然，正确的科学结论有待双盲法对大宗病例的对比
13、研究。总之药物治疗对目前普遍感到棘手的特别是骨迷路的耳硬化症病变的治疗带来了希望。五、手术治疗8我们认为对临床耳硬化症作镫骨手术，有防与治的双重作用。虽然本组的例 5、6 及 9 分别于 24 年，14 年及 7 年后检测听力时术耳的听力有缓慢的下降，但还是比当年听力较好的没有手术的一侧的听力要好或相当（图 13 ） 。简言之，即凡是没有手术的均有大幅度或明显的听力下降；凡是手术成功的，一般能保持听力稳定，虽然部分术耳可能有远期缓慢的听力下降，但比未手术耳仍然要好或相当。因此，镫骨手术对临床耳硬化症可起防止病情恶化与治疗耳聋的双重作用。Shea14于 1998 年总结 40 年间 14 449
14、 例镫骨切除手术的经验，近期语言频率气骨导差距闭合者为95.1%。30 年以后仍能保存近期听力者为 62.5%。必要时尚可加戴助听器而获得较好听力，例如本组例 4、5、9 及 11 现均依赖术耳戴助听器。镫骨手术的方式大同小异。早期我们效法 Shea 的手术方式。以后，则在可能范围内尽量仿用田钟瑞等15倡导的生理性镫骨底板切除术：切断镫骨肌，保留镫砧关节及无病变的后足或前足或带小块底板，术后无砧骨长突坏死及异物反应之虞。但生理性镫骨底板切除术，操作较难，因此对面神经下垂，前庭窗深窄及封闭型耳硬化症底板等采用活塞术比较安全而易行。本组例 9 的面神经有水平段骨管部分缺失，前庭窗深且窄，生理性镫骨
15、底板切除术颇难进行，术后听力虽有所改善，但有短暂的面瘫。9六、助听器因年老、体弱及其他原因不宜或不愿接受手术者，可配戴常规的耳内式或耳背式助听器。少数病例出于美观和方便的原因，亦可配戴固定在乳突骨质上的助听器（bone anchored hearing aid，BAHA ） ，不宜以配戴方便或某种原因而劝患者首选助听器，以替代有手术指征的镫骨手术。Glasscock 等16积 25 年的经验，对某些严重感音神经聋有镫骨底板固定的患者，行镫骨切除术后再戴助听器，所作的 11 例中有 9 例获得明显的听力改善。参考文献1，Tomek MS, Brown MR, Mani SR, et al. Lo
16、calization of a gene for otosclerosis to chromosome 15q25-q26. Hum Mol Genet, 1998,7:285-290.2，Ben Arab S, Bonaiti-Pellie C, Belkahia A. A genetic study of otosclerosis in a population living in the north of Tunisia. Ann Genet,1993, 36:111-116.3，James WH. The sex ratios of probands and of secondary cases in conditions of multifactorial inheritance where liability varies with sex.J Med Genet, 1991
