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1、药物流行病学及其研究方法,胡明四川大学华西药学院,主要内容,药物流行病学基本概念及方法,药物流行病学在药物不良反应监测中的应用,药物利用研究基本概念及方法,药物经济学基本研究方法,药物流行病学基本概念及研究方法,药物流行病学的概念Pharmacoepidemiology,应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应(疗效和不良反应)及其利用的科学。(Porta & Hartzema，1987)研究广大人群的药物利用、药物效应分布及其决定因素，以促进用药的科学。(Last 1988)研究大数量人群药物利用及效应的科学。(Strom BL, 1989)应用流行病学的原理和方法，研究人群中药
2、物的利用及其效应的一门应用科学。（中国，1995）,药理学(Pharmacology): 研究药物与人体相互作用的规律和机理，主要任务是评价药物在人体内的安全有效性。流行病学(Epidemiology): 研究疾病和健康在人群中的分布及其影响因素的一门科学。应用流行病学知识、方法和推理研究人群中药物的应用及效果药物流行病学(Porta & Hartzema，1987).,药物流行病学从临床药理学中借鉴了研究内容从流行病学中借鉴了研究方法,临床医学,流行病学,药 理 学,药物流行病学,药物流行病学的产生和发展,20世纪30年代以来,药害事件频发，使监管当局认识到必须加强药品安全性和疗效评价20世
3、纪中叶，反应停事件流行病学研究方法被用来证明母体“反应停”接触和海豹胎出生缺陷之间的因果关系临床试验的有限性不能发现发生率极小或后遗性的不良反应,20 世纪70 年代早期, 波士顿大学药物流行病学部门(Slone 药物流行病学部门) 成立, 运用以医院为基础、系统收集药品接触史的方法进行病例对照研究。1976 年,“处方药使用联合委员会”( Joint Commission on Prescription Drug Use, JCPDU)成立, 对药物流行病学领域的状况进行评价并提供未来发展的建议。1977 年,第一个医疗补充数据库计算机联网医疗补助药物分析与监测系统(Computerized
4、 Online Medicaid Analysis and Surveillance System, COMPASS) 开发使用, 通过这一系统收集的许多数据, 被用来进行药物流行病学的研究。1980 年,英国药物监测研究部门(Drug Surveillance Research Unit, DSRU) 即现在的药物安全性研究权威部门(Drug Safety Research Trust, DSRT) 成立, 实施对行处方事件的监控,药物流行病学的产生和发展,1983年英国国际会议，认为有必要由临床药理学与流行病学交流，成立药物流行病学新学科。1984年英国医学杂志（BMJ）首次出现药物流行病
5、学一词。1985年第一次国际药物流行病学会议召开，以后每年一次。1989年国际药物流行病学学会（ISPE）成立,我国药物流行病学的发展,20世纪80年代中期, 上海医科大学临床药理委员会发起和组织多家医院进行ADR集中监察; 1989年成立了卫生部ADR监察中心;1992年药物流行病学杂志编辑出版,成为亚洲第一份PE专业期刊; 1995年4月,首届中国PE学术会议在武汉召开,并成立了首届中国药学会PE专业委员会; 1996年8月, 国内第一部药物流行病学（周元瑶主编）出版,药物流行病学的研究内容,不良反应监测不良事件监测药物利用研究研究有益的药物效应药物疗效的卫生经济学评价生命质量评价,药物流
6、行病学的主要应用,主要用于上市后研究补充上市前研究中未获得的信息确定ADR发生率或是有效效益的频率了解药物对特殊的人群组的作用研究并发疾病和合并用药的影响比较并评价新药是否更优于其它常用药物获得上市前研究不可能得到的新信息发现不良反应，并用流行病学的方法加以验证了解人群中药物利用的情况卫生经济学评价,药物流行病学已经成为上市药品监督的科学基础。,药物流行病学研究的资料来源,基本原则与一般流行病学基本一致有其独特性要求资料的真实性、完整性、代表性、可比性,一、常规资料,生命统计资料人口资料死亡资料疾病资料提供线索评价药效的重要指标在判断药物与不良反应因果关系中起重要作用是药物流行病学研究的重要内
7、容,二、专题调查,有关机构收集的资料药厂及药商拥有的资料医院的资料,三、数据库和计算机的应用,多功能数据库如美国医疗补助计划(Medicaid) 的数据库专用数据库世界卫生组织(WHO) 的药物不良反应数据库、美国FDA 的药物和生物制品不良反应情报系统等根据数据类型不同：事实数据型、文献资料型、结合型计算机的应用保存原始资料；加工整理数据精确统计分析；提供智能化服务,医疗记录联动系统由数个特定群体的某方面特征信息集合(一般表现为数据库的形式) 和计算机系统组成,该系统能够保存和处理数据、信息和知识,解答实际问题。药物流行病学的未来在于记录联动类型：管理信息系统：用于经常性地收集特定人群的医疗
8、资料,支持管理决策。临床信息系统：包含了门诊和住院患者的治疗记录, 主要为患者的临床治疗提供必要的信息。用途 严重药物不良反应信号的初步分析; 前瞻性队列研究; 病例对照研究; 药物利用评价; 成本-效益分析和生命质量评估现行的医疗记录联动系统牛津的记录联动系统 Tayside 的MEMO 系统Saskatchewan系统 Puget Sound 团体健康合作社,药物流行病学的研究方法,流行病学研究方法二次研究META分析,常规流行病学方法,研究方法,观察法,实验法,数理法,描述流行病学,分析流行病学,横断面调查监测生态学研究,病例对照研究队列研究,实验流行病学,临床试验现场试验社区干预项目,
9、理论流行病学,产生假设,检验假设,验证假设,一、描述性研究,分类病例报告生态学研究纵向研究（ADR监测）横断面研究,病例报告 药物上市后引起罕见的不良反应初次报道多来自医生的病例报告 特点病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论对药物与ADR或DID（药源性疾病）的联系，在个体水平很难探测病例报告的作用较小,生态学研究描述某种疾病和具有某些特征者（例如服用某种药物者）在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索,横断面研究研究在特定时间与特定
10、范围人群中的药物与相关事件的关系研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查药物利用研究中的应用了解某人群药物使用的特点，研究医生处方习惯的药物利用回顾研究等,二、分析性研究,分类病例对照研究队列研究,病例对照研究,case-control study，以现在确诊的患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问，实验室检查或复查病史，搜集既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例，经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。在评估各种偏倚对研究结果的影响之后，借助病
11、因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素，而达到探索和检验疾病病因假说的目的。研究ADR时，将研究对象按ADR的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小,研究示意图,病例,病例的定义对患病部位、病理类型、诊断标准等有统一、明确的规定对病人的外部特征，如年龄、性别、职业、居住地等有明确限定病例的选择现患病例对ADR研究可能更适用随着ADR监测系统的完善，新发病例作为研究对象才能实现病例的来源医院、门诊的病案、出院记录中获得病例疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得,对照,对照指不患有所研究的疾病，而且其它条件尽可能与病例组相同
12、的人群对照选择是研究成败的关键ADR研究中对照不应当有可能使用某种怀疑的药物的疾病,例1：反应停与短肢畸形的病例对照研究,服用反应停 病例组母亲 对照组母亲 有 12（a） 2（b） 无 38（c） 88（d） 50（a+c） 90（b+d） OR=13.9,例2： 口服避孕药（OC）与心肌梗塞（MI）关系的病例对照研究结果,OR=2.20 ORMH=2.79,1966-1969年Vincent纪念医院收治7例15-22岁女青年阴道癌患者描述性流行病学提示存在分布差异类型异常；时间、地区分布异常集中；年龄分布异常这些分布的差异提示了线索该地区有某种/些因素与阴道腺癌异常发病有关,例3 母亲早孕
13、期服用雌激素与少女阴道腺癌,Herbs进行了病例对照研究选病例组：8例，均经病理确诊； 选对照组：每个病人配4个对照，共32个对照，选自与病例同一医院（病房）出生、出生日期与病例前后不超过5天的女青年。 调查：设计几十种有关因素，对病例组、对照组及其她们的母亲进行了调查。,研究结果,作者认为母亲妊娠早期开始持续服用已烯雌酚显著地增加了其女儿青春期发生阴道腺癌的危险性。OR=28.0 根据这一研究结果，又鉴于阴道腺癌的严重性，美国FDA撤消了怀孕妇女使用已烯雌酚的批准书。,队列研究,Cohort study：队列研究，是将人群按是否暴露于某种可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，
14、比较不同亚组之间结局频率的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。不良反应研究中，追踪观察服药组与未服药组某种疾病(即不良反应)的发生情况，以判断药物与不良反应之间的关联,N,目标人群,代表性样本,Y,E,时间顺序,暴露,结局,Y,N,时间顺序,过去,现在,将来,历史性队列,双向性队列,前瞻性队列,回顾性收集已有的历史资料,继续前瞻性收集资料,前瞻性收集资料,研究类型,例：氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应与合理性用药的前瞻性观察,研究对象研究现场 选择8家北京市药品不良反应(ADR)监测信息服务网入网医院病例来源 2000年10月至2001年5月间上述医院
15、中使用氧氟沙星和左氧 氟沙星注射剂的全部住院病人；剔除用药后由于与ADR无关的原因死亡或提前出院的病人,研究结果ADR症状及其发生率,研究结果ADR症状及其发生率,研究结果ADR的处理与转归 两组发生ADR的病例中分别有59.1%和51.4%停药，两组间差异无显著性（P0.05）两组发生ADR的病例中分别有22.7%和52.4%用药处理ADR，两组间差异有显著性（P0.05）,研究结果ADR影响因素,影响氧氟沙星ADR发生的因素有：用药天数和合并用药种类数影响左氧氟沙星ADR发生的因素有,研究结果用药合理性评价,研究结果ADR的经济学评价,概念,三 实验性研究,将人群随机分为实验与对照两组，将研究者所控制的措施给予实验人群组后，随访并比较两组人群的结局，以判定措施效果。,用途 (1)新药、新疗法或新制剂的效果评价 (2)预防措施效果的评价 (3)验证各类病因假说，进行因果探讨 (4)医疗保健措施的评价主要类型 临床试验 现场试验 社区干预试验,
