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1、1瘦素与临床疾病的病理生理关系作者：郭传运张清洲张清华 【关键词】 瘦素1994 年，美国洛克菲大学的 Friendman 领导的实验室成员Zhang 等1利用位点克隆技术成功克隆鼠的肥胖基因及人类的同源序列，并阐明了肥胖基因（ob 基因）的蛋白产物 瘦素（Leptin，LEP） 。随着研究的深入，对其结构、生理功能及与疾病的关系有了一定的了解，现综述如下。1 瘦素1.1 瘦素的结构 人类 ob 基因位于第 7 号染色体的 q31.1，长 20kb，由 3 个外显子和 2 个内含子组成，编码 4.5kb mRNA。瘦素主要由白色脂肪产生，棕色脂肪、骨骼肌、胃黏膜、胎盘及胎儿的心脏、骨、软骨组织
2、也可分泌，其基因具有高度保守性。瘦素的前体是一种含有 167 个氨基酸残基的单链蛋白，N 端有一个 21个氨基酸残基形成的信号肽，这种单链蛋白分泌入血后，N 端的信号肽在循环血液中被切掉而成为瘦素，因此瘦素的分子结构包含有146 个氨基酸残基，其相对分子质量为 16103。进入血液循环后2以游离或与瘦素蛋白结合的形式存在，游离瘦素是它的活性形式，主要经由肾脏清除。1.2 瘦素受体 瘦素和其他激素一样，需要与特异的受体结合才能发挥其生物学作用。瘦素受体（OB-R）是一单跨膜的细胞表面受体2 ，人类的 OBR 基因位于 1p31，由 20 个外显子和 19个内含子组成。OBR 属于类细胞因子受体家
3、族（包括EPOR、IL6R 等） ，共有五种不同的亚型，即OBRa、OBRb、OBRc、OBRd、OBRf ，其中 OBRb为长型受体（OBRL） ，主要在下丘脑的弓形核、腹内侧核、背内侧核、视旁核等区域表达，其余 4 种亚型为短型受体，在多个外周器官中选择性表达，因而 OBRb 被认为是主要的功能性受体3 。瘦素进入血液循环后，游离或与特异性运输蛋白结合，通过双向激活酶 J 酪氨酸蛋白激酶（JAK ）及信号转导和转录激活蛋白（STAT）途径进行信号转导4 。1.3 瘦素抵抗 瘦素抵抗（LR ）是指机体组织对瘦素的调节作用不敏感或无反应。大多数肥胖患者存在高瘦素血症和 LR，只有约5%肥胖者瘦
4、素水平低 5 。人类的 LEP 抵抗现象不能用 LEP 受体基因异常来解释，LR 机制可能有以下几个因素6：（1）通过血脑脊液屏障转运的饱和现象；（2）血浆中存在 OBR 类似结构物质。竞争性抑制 OBR 与瘦素结合；（3）靶器官受损；（4）3OBR 信号传递途径缺陷。1.4 瘦素的生理功能 瘦素是一种多靶器官、功能广泛的蛋白激素，近期研究发现，在猪的下丘脑、垂体、子宫体、卵巢、肝、肾、胰、肾上腺、心、小肠、骨髓、肌肉及脂肪组织等均有 OBR mRNA 表达，提示瘦素在体内可能参与多种代谢调节7 。并通过中枢与外周双重作用实现对机体的功能调节8 。瘦素的中枢作用通过与下丘脑 OBR 结合，影响
5、神经肽 Y 等多种神经内分泌激素的分泌，引起一系列对肥胖做出的生理反应，即摄食减少、耗能增加、体质量减轻及交感神经功能加强，进而引起去甲肾上腺素释放增加，激动脂肪细胞膜上的 3 肾上腺素能受体，使大量贮存能量转变成热能释出，达到耗能降脂的目的。由于 OBR 的广泛分布使人们推测其可能有外周生理作用，可能是通过外周 OBR 影响胰岛素释放，葡萄糖吸收和糖代谢等。同时发现瘦素与骨代谢、生殖和发育、免疫反应及循环系统的改变也有关。1.5 瘦素代谢的影响因素 瘦素水平受多种因素影响，分泌具有昼夜节律性，波峰时间在 2000300；波谷时间在8001740 间，并呈脉冲式分泌。影响因素主要有以下几个方面
6、。 （1）胰岛素：人类胰岛素对瘦素作用是长期的缓慢的促进分泌作用；（2）性激素：女性瘦素高于男性，其性别差异是由占优势的性别类固醇环境而不是遗传上的性别决定；（3）脂肪分布：瘦素水4平主要与身体体脂分布相关，主要与体质量指数尤其是体脂百分含量呈正相关9 。另外 Saladin 研究发现，短时间内过量摄食（12h 内 502.416J/kg）可使血清 Leptin 浓度在无体质量增加的情况下增高 40%10 。2 瘦素与疾病2.1 瘦素与冠心病 研究认为瘦素浓度可能是冠心病发病的重要危险因素11 。而高瘦素血症和高胆固醇血症仍然是心肌梗死的独立危险因素12 。瘦素致冠心病发生的机制：（ 1）增加
7、交感神经兴奋性。瘦素水平升高可提高交感神经活性。进而发挥血管张力调节作用，增加心肌兴奋性，促进肾小管钠的重吸收和血管平滑肌生长，促进动脉粥样硬化发生。而动物实验已证实瘦素对偏瘦的SD 大鼠棕色脂肪组织交感神经活性可产生直接效应13 。 （2）引起内皮功能紊乱。血管内皮上存在瘦素短型受体，当 OBR 结构功能正常时，瘦素可以剂量正相关性的提高 NO 浓度14 。故而推测可能是由于 OBR 结构或功能发生的变异，导致冠心病。同时高浓度瘦素促进大量一氧化氮生成，具有细胞毒性作用，也可导致内皮功能障碍、冠心病的发生15 。 （3）引起内皮细胞增殖和新生血管形成。Park 等16研究认为，瘦素可通过促进
8、血管内皮细胞的有丝分裂以及上调基质金属蛋白酶和金属蛋白组织抑制剂表达来调节血管基质的重组，参与动脉粥样硬化形成。瘦素还可以特异地5通过其受体作用于血管内皮以及成纤维细胞，促进血管增生及胶原纤维合成17 。 （4）诱导氧化应激。细胞实验表明，瘦素可激活血管内皮细胞的蛋白激酶 A，使脂肪酸氧化增加，剂量依赖性地增加氧自由基生成，增加单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）转录，导致炎性损伤18 。 （5）增加泡沫细胞形成。细胞实验表明，瘦素可于巨噬细胞表面的长型受体结合，通过增强磷酸肌醇-3 激酶活性和刺激 JAK2、STAT3 酪氨酸磷酸化，增强其激素敏感性脂肪酶活性，胆固醇降解减少，促进泡沫细胞产生
9、，导致动脉粥样硬化形成。（6）促进血栓形成。血小板表面可表达瘦素长型受体，瘦素与其结合后，使酪氨酸残基磷酸化，进而增强二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集，且呈浓度依赖性。提示高瘦素血症是肥胖患者血栓形成的危险因素19 。此外瘦素可增加纤溶酶原激活抑制因子（PAI-1）的浓度，促进血栓形成20 。2.2 瘦素与高血压 一项在日本年轻男性中做的横断面调查发现，高血压患者血清瘦素质量浓度显著高于血压正常者，改变血浆瘦素水平可能对调节年轻男性的血压水平具重要作用21 。动物实验发现，缺乏瘦素的肥胖小鼠动脉压显著下降22 。瘦素介导高血压的发病机制：（1）兴奋交感神经系统（ SNS） 。目前认为SNS
10、 和脂肪组织之间存在一个反馈环路，瘦素就是正反馈环节上的信号之一。瘦素激活交感神经活性的作用部位在下丘脑的腹侧正中核。研究发现，长时间地暴露于高浓度的瘦素环境中可能会激活交6感神经系统，并且提高肾脏的水钠排泄，从而产生与这些变化相关的血压等心血管系统的反应23 。提示瘦素可能通过中枢和外周两条途径来影响血压。 （2）一氧化氮（NO） 。实验证明，血中瘦素水平提高，可使血中 NO 浓度升高，这样可拮抗交感神经，使血压在短时间不出现大的波动24 。Kuo 等 25指出，如果用 N-硝基-L-甲基精氨酸破坏 NO 的合成，瘦素的慢性致高血压作用就会增强。提示在外周组织瘦素可通过提高交感活性和增加 N
11、O 的释放改变血管张力，维持血压平衡，该作用的发挥需存在功能和结构正常的受体。当出现瘦素受体缺陷后，将导致内皮细胞 NO 合成减少，血管张力增加和血压升高。 （3）肾素血管紧张素系统（RAS） 。瘦素和 RAS 通过影响人体 SNS、水电解质代谢以及血管重塑来参与血压的调控。Adamczak 等26通过病例对照研究发现，血清瘦素水平、血管紧张素水平、平均动脉压三者之间呈正相关，但瘦素如何影响 RAS 的机制尚不清楚。 （4 ）胰岛素敏感性。高胰岛素血症和胰岛素抵抗是引起高血压病的危险因素，胰岛素抵抗和高胰岛素血症主要通过 SNS 的活化、肾脏对于盐类物质滤过的下降、RAS 的激活及血管平滑肌细
12、胞内钙离子的超负荷四条途径导致血压增高27 。动物实验证明，血浆瘦素高水平可显著抑制胰岛素的分泌，从而降低血胰岛素水平28 。 （5）促进血管内皮细胞增生。Park等16在富含巨噬细胞、平滑肌细胞和泡沫细胞的动脉粥样硬化斑块以及新生血管中发现高瘦素受体以及金属间质蛋白酶（MMPs）和金属蛋白酶的组织抑制因子（TIMPs）的表达，而7MMPs 的活性增强易使增殖的平滑肌细胞向内膜下迁移。MMP-2、MMP-9、TIMP-1 及 TIMP-2 的表达与瘦素水平呈剂量正相关关系。瘦素可通过促进血管内皮细胞的有丝分裂以及上调MMPs、TIMPs 的表达来调节血管基质的重组。 （6）遗传因素。美国 Ma
13、kris 等29发现，排除性别、年龄、BMI 的影响之后，原发性高血压患者的健康子女，其血压水平（12077mmHg）及瘦素水平（9.05.1 ）g L 均高于非高血压者的健康子女112/72mmHg， （5.62.5）gL ，差异有显著性。2.3 瘦素与妊娠高血压综合征 由于胎盘组织也合成瘦素，妊娠期瘦素增加，而在妊娠高血压综合征尤其是重度妊娠高血压综合征时增加更为明显，故推测瘦素可能参与了妊娠高血压综合征的发生、发展。Anim-Nyame 等30研究发现妊高征妇女血清瘦素水平较正常妊娠妇女上升更为显著，究其原因可能有以下几点：（1）可能与妊高征时胎盘缺氧，使胎盘合成瘦素增加有关31 。（2
14、）可能与妊高征肾功能障碍，使瘦素的排出减少及血液浓缩、血容量减少有关30 。 （3）另有研究显示，妊高征患者高瘦素水平可能和高胰岛素水平有关。胰岛素通过刺激瘦素 RNA 的表达水平和蛋白质释放，影响瘦素水平。 （4）国外研究证实，脐带、胎膜、绒毛膜、内皮细胞上均有瘦素分泌32 。2.4 瘦素肥胖与 2 型糖尿病 现已证实瘦素受体基因正是以前8报道的糖尿病基因33 ，提示肥胖基因和糖尿病的关系密切。有研究认为肥胖是糖尿病的前趋，容易出现糖尿病，这是因为胰岛长期被迫分泌大量胰岛素，勉强维持了糖代谢的需要，又增加了脂肪的库存，这样长期下去胰岛分泌衰竭，出现糖尿病。实验证明，没有糖尿病的肥胖患者，胰岛
15、素分泌量比正常人多 4 倍34 。瘦素是脂肪胰岛素轴调节机制中的中介激素。肥胖的 2 型糖尿病患者的发病机制可解释为瘦素抑制胰岛素分泌能力下降，从而导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗，进一步发展为 2 型糖尿病 35 。脂肪细胞分泌及与之相关的肥胖、胰岛素抵抗可参与糖、脂肪和多种内分泌代谢紊乱过程，诱发 2 型糖尿病的发生、发展。由临床观察可知，与脂肪细胞分泌相关的肥胖是胰岛素抵抗的重要致病因子。具有过氧化物增殖剂活化受体 （PPAR ）配体作用的胰岛素增敏剂 TZD有显著的抗糖尿病作用，进一步支持脂肪细胞分化和 2 型糖尿病的形成存在内在的分子联系，减轻体质量，控制肥胖，有利于提高胰岛素的敏感性及
16、葡萄糖处理效率。2.5 瘦素与脑血管病 瘦素、瘦素抵抗和胰岛素抵抗，使血压、血糖、血脂、血黏度升高和血液流变学改变，促进了脑血管病的发生。Stefan 等36研究发现，血清高瘦素水平是第 1 次脑出血患者的危险因素之一。国内也有研究报道37 ，急性脑血管病患者血清瘦素水平高于对照组。瘦素对脑血管病的影响机制：（1）高瘦素血症可促进血小板凝集，是血栓形成的危险因素19 。 （2）瘦9素可抑制胰岛素的分泌，抑制胰岛素在脂肪细胞中的多种代谢作用，包括葡萄糖的转运、脂肪分解、糖原合成等。同时参与并加重胰岛素抵抗的形成。胰岛素抵抗时可通过致动脉内皮细胞摄取及合成脂质增加，动脉平滑肌细胞增殖，促糖机制反应等多种机制导致动脉粥样硬化性血管病变，从而参
