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1、金属接骨板内固定系统产品注册技术审查一、适用范围本指导原则涵盖的金属接骨板内固定系统适用于四肢骨(包括上肢带骨：锁骨、肩胛骨，自由上肢骨：肱骨、桡骨、尺骨、腕骨、掌骨、指骨，下肢带骨：髋骨、坐骨、耻骨;自由下肢骨：股骨、髌骨、胫骨、腓骨、跗骨、跖骨、趾骨)骨折内固定;由非锁定金属接骨板、非锁定金属接骨螺钉、锁定金属接骨板、锁定金属接骨螺钉和空心螺钉组成;由外科植入物用金属材料制成，包括纯钛、Ti6Al4V 钛合金、TC4 钛合金、TC4ELI 钛合金、Ti6Al7Nb 钛合金、00Cr18Ni14Mo3 不锈钢、00Cr18Ni15Mo3N 不锈钢、高氮不锈钢、锻造钴铬钼合金。本指导原则不适用
2、特殊设计及创新设计的产品。二、基本要求(一)注册单元的划分金属接骨板内固定系统可按照实现某种临床预期用途的产品组合划分注册单元，亦可以组件作为注册单元进行申报：1.若按照实现某种临床预期用途的产品组合进行申报，金属接骨板内固定系统包括如下注册单元：(1)直型非锁定金属接骨板系统：由直型非锁定金属接骨板、非锁定金属接骨螺钉组成。(2)解剖型非锁定金属接骨板系统：由解剖型非锁定金属接骨板、非锁定金属接骨螺钉组成。(3)角度型非锁定金属接骨板系统：由非锁定金属角度固定器、非锁定金属接骨螺钉组成。(4)锁定型金属接骨板系统：一般由锁定金属接骨板、锁定金属接骨螺钉组成。若锁定金属接骨板包含非锁定螺钉孔型
3、设计，该系统亦可包括与锁定金属接骨板的非锁定螺钉孔配合使用的非锁定金属接骨螺钉。锁定金属接骨螺钉包含一体式和组合式两种结构。注：上述条款中非锁定金属接骨螺钉包括与金属接骨板配合使用的深螺纹螺钉、浅螺纹螺钉、实心螺钉、空心螺钉等，锁定金属接骨螺钉包括实心螺钉、空心螺钉、杆状螺钉、螺塞等型式。2.若以组件为注册单元进行申报，金属接骨板内固定系统主要包括如下注册单元：(1)直型非锁定金属接骨板;(2)解剖型非锁定金属接骨板;(3)非锁定金属角度固定器;(4)锁定金属接骨板;(5)非锁定金属接骨螺钉：(6)锁定金属接骨螺钉;(7)空心螺钉。(二)产品的技术资料1.提供产品的基本信息，包括：(1)产品各
4、型号、各组件、各关键部位(如接骨板的各种孔型、接骨螺钉的头部及螺纹部分等)的结构图。(2)产品各组件的材料牌号及其符合的国家标准、行业标准、国际标准，材料牌号的描述应与其符合的标准一致。进口产品的材料牌号及符合标准不应超过原产国上市证明文件/说明书批准的范围。(3)接骨板螺钉孔孔径的具体标称值及公差，接骨板长度、宽度、厚度、角度的具体标称值，接骨板螺钉孔的孔数。(4)接骨螺钉直径的具体标称值及公差和长度的具体标称值。(5)各型号产品的具体适用部位(如股骨近端、胫骨平台、股骨干等)。2.提供产品各型号规格的划分原则。3.对于改进型产品，应在设计原理、结构型式、特征尺寸、力学性能和预期用途等方面与
5、中国境内已上市同类产品进行对比，以证明其具有相同的安全有效性。4.提供产品力学性能确定依据的研究资料，如金属接骨板弯曲强度和等效弯曲刚度;金属接骨螺钉最大扭矩和最大断裂扭转角;金属角度固定器压弯性能(压弯刚度和压弯强度)、侧板弯曲性能(弯曲刚度、弯曲强度和等效弯曲刚度)、角度固定器及侧板弯曲疲劳性能等确定依据的研究资料。5.明确产品从人体取出期限及其确定依据。6.关于产品生产工艺和过程控制：(1)详述产品的生产过程，提供生产工艺流程图。(2)明确特殊过程和关键工艺，提供特殊过程的确认资料以及关键工艺的验证资料。如阳极氧化工艺验证资料中，对于经着色阳极氧化处理的产品，可通过表面元素分析法验证其氧
6、化层未引入与基体材料不一致的新元素;对于经微弧阳极氧化处理的产品，可通过表面元素分析法验证其氧化层元素组成，应对引入的新元素提供质量控制要求;应通过适当的生物学试验方法(至少包括细胞毒性)来评估该工艺下产品的生物安全性。(3)明确产品的清洗过程，提供经清洗过程后加工助剂残留控制的验证资料。(4)明确原材料及生产工艺中涉及的各种加工助剂(如切削液、抛光剂等)的质量控制标准。7.灭菌产品应参照无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指导原则提供产品货架寿命的验证资料。鉴于本指导原则涵盖的产品为金属材料产品，仅要求对包装系统的性能稳定性进行验证。对于不同包装、不同灭菌方式的产品应分别提供验证资料。8.明确
7、非灭菌产品推荐采用的灭菌方法并提供确定依据。9.对于经辐照灭菌的产品，明确辐照剂量并提供确定依据;对于经环氧乙烷灭菌的产品，提供关键工艺参数的确定依据。(三)产品的风险管理资料根据 YY/T 0316医疗器械 风险管理对医疗器械的应用，充分识别金属接骨板内固定系统的设计、原材料、生产加工、包装、灭菌、运输、贮存、使用等生命周期内各个环节的安全特征,从能量危害(若涉及)、生物学危害、环境危害、有关使用的危害、因功能失效、老化及存储不当引起的危害等方面，对产品进行全面的风险分析，并详述所采取的风险控制措施。提供产品上市前对其风险管理活动进行全面评审所形成的风险管理报告，此报告旨在说明并承诺风险管理
8、计划已被适当地实施，综合剩余风险是可接受的，已有恰当的方法获得产品相关、出厂后流通和临床应用的信息。风险管理报告应包括风险分析、风险评价、风险控制等产品风险管理的相关资料，至少应包括产品安全特征清单、产品可预见的危害及危害分析清单(说明危害、可预见事件序列(即危害成因分析)、危害处境和可能发生的损害之间的关系、风险评价、风险控制措施以及剩余风险评价汇总表。风险管理报告可参照附录金属接骨板内固定系统产品风险管理资料要求进行编制。(四)注册产品标准注册产品标准应符合相关国家标准、行业标准和有关法律、法规的相应要求。在此基础上, 生产企业应根据产品的特点，制定保证产品安全、有效、质量可控的技术要求。
9、注册产品标准中试验方法应依据有关国家标准、行业标准、国际标准制订，或应经过验证。1.相关国家标准、行业标准、国际标准举例YY 0340 外科植入物 基本原则;YY/T 0640 无源外科植入物 通用要求;YY 0341 骨结合用无源外科金属植入物通用技术条件;YY 0017 骨接合植入物 金属接骨板;YY 0018 骨接合植入物 金属接骨螺钉;YY/T 0856 骨接合植入物 金属角度固定器;GB/T 13810 外科植入物用钛及钛合金加工材;GB 4234 外科植入物用不锈钢;ISO 5832-1 外科植入物 金属材料 第 1 部分：锻造不锈钢;ISO 5832-2 外科植入物 金属材料 第
10、 2 部分：纯钛;ISO 5832-3 外科植入物 金属材料 第 3 部分：钛-6 铝-4 钒合金加工材 ;ISO 5832-11 外科植入物-金属材料-第 11 部分：钛-6 铝-7 铌合金加工材ISO 5832-12 外科植入物-金属材料-第 12 部分：锻造钴-铬-钼合金;GB/T 14233.2 医用输液、输血、注射器具检验方法 第 2 部分：生物学试验方法2.产品相关信息(1)明示产品的组成、各组成部分的材料牌号及符合的国家标准、行业标准、国际标准。(2)提供各型号产品的结构图并标识特征参数。(3)提供接骨板螺钉孔孔径的具体标称值及公差、接骨板长度、宽度、厚度、角度的具体标称值、接骨
11、板螺钉孔的孔数;以及接骨螺钉直径的具体标称值和公差、接骨螺钉长度的具体标称值。(4)提供接骨板孔型的俯视图和剖面图、接骨螺钉头部和螺纹部分的剖面图并标识重要部位尺寸。3.技术要求(1)产品的化学成分和显微组织。(2)不锈钢产品的耐腐蚀性能。(3)产品的表面质量，包括外观、表面缺陷和表面粗糙度。(4)产品重要部位尺寸和公差：接骨螺钉顶径和底径，接骨板螺钉孔的孔径。(5)产品的力学性能，如：硬度。金属接骨板弯曲强度和等效弯曲刚度。对于符合 YY/T 0342外科植入物 接骨板弯曲强度和刚度的测定标准规定的金属接骨板，即接骨板的直型部分长度50mm、螺钉孔的孔距10mm、螺钉孔的孔数4，当接骨板螺钉
12、孔的孔数为 4 或 5 孔时，最外孔距离接骨板边缘的距离10 mm，横截面弯曲的接骨板距中心平面的偏离量不超过接骨板宽度的 1/6 时，应规定其弯曲强度和等效弯曲刚度。对于不符合 YY/T 0342 标准规定的金属接骨板，应在注册产品标准中明示接骨板直型部分的长度、螺钉孔的孔距、螺钉孔的孔数，当接骨板为 4 或 5 孔时，明示最外孔距离接骨板边缘的距离，横截面弯曲的接骨板距中心平面的偏离量。金属接骨螺钉最大扭矩和最大断裂扭转角。对于不同材料、不同螺纹型式、不同标称直径、不同头部型式(如球形、锥形、锁定型等)螺钉的最大扭矩和最大断裂扭转角应分别规定。金属角度固定器压弯性能(压弯刚度和压弯强度)、
13、侧板弯曲性能(弯曲刚度、弯曲强度和等效弯曲刚度)、角度固定器及侧板弯曲疲劳性能。(6)锁定型金属接骨板系统中锁定接骨板与锁定接骨螺钉的配合性能。(7)灭菌产品的无菌性能。(五)产品的注册检验典型性产品的选择：在不同材料牌号产品应分别进行注册检验的前提下，在同一注册单元内：(1)接骨板及接骨螺钉应分别进行注册检验;(2)锁定接骨螺钉与非锁定接骨螺钉应分别进行注册检验;(3)深螺纹螺钉、浅螺纹螺钉应分别进行注册检验;(4)实心螺钉和空心螺钉应分别进行注册检验。(六)产品的临床试验资料1.临床试验评价指标及判定标准除受试产品本身的性能外，金属接骨板内固定系统的临床疗效受多种因素影响，如损伤严重程度、
14、手术操作技术、术后功能锻炼等。因此，该类产品的疗效指标考察骨折的愈合情况，可不考察骨折累及部位的功能评分(如关节活动度、肌力等)和骨密度等指标。(1)主要评价指标以“产品有效率”为主要评价指标，将“产品有效”定义为同时满足以下要求(a)骨折愈合评价标准：局部无压痛及纵向叩击痛，局部无异常活动;术后 24 周骨折部位正侧位 X 线片上骨折间隙模糊或消失，或者正侧位 X 线片上可见连续性骨痂越过骨折线;(b)术后 24 周受试产品无变形或断裂。(2)次要评价指标有效性指标：(a)手术复位内固定后骨折愈合时间;(b)手术医生对产品术中操作性能的评价;安全性指标：随访期间应观察接骨板、接骨螺钉的变形、
15、断裂、松动，以及骨折不愈合、延迟愈合等不良事件的发生情况。2.临床试验设计类型鉴于该类产品在实际临床应用中表现良好，且在研发及生产过程中没有发生本质改变,仅在结构设计、表面处理等方面进行改进或仅仅进行仿制，可在临床试验设计中应用单组目标值法，即临床试验不设立对照组。3.临床试验持续时间与随访时间点临床试验的持续时间取决于所有安全性和有效性数据的获得，应随访至骨折的临床愈合，至少为 6 个月。应在术后 7 天内、6 周、12 周、24 周进行临床随访评估。4.样本量的估算申请人/生产企业应提供样本量足以评价该类产品安全性和有效性的统计学依据，包括以下内容：同类产品临床认可的主要评价指标的目标值、
16、受试产品主要评价指标的预期疗效、I 型误差 、型误差 ;所用到的样本量计算公式;失访率的合理估计;使用的统计软件;引用的参考文献等。例如：行业认可的该类产品有效率的目标值为 80%，当双侧 取 0.05， 取 0.2，按照经典的统计学公式，若申报产品术后 6 个月的预期有效率假设为95%，纳入临床试验的受试者病例数至少为 42 例，假设 20%的失访率，则受试者病例数至少为 53 例;若申报产品术后六个月的预期有效率假设为 90%，纳入临床试验的受试者病例数至少为 108 例，假设 20%的失访率，则受试者病例数至少为 135 例。5.人口统计学和基线特征(1)人口统计学资料：如性别、年龄、民族、身高、体重等;(2)临床疗效相关的基线数据：考虑因素包括疾病的阶段和程度、临床分类、疾病亚组，如骨折原因、骨折后至手术时间、骨折的临床症状观察和局部体征检查、骨折部位正侧位X 线检查，软组织损伤类型(开放性/闭合性)、AO 分型(组、亚组、限定)等;(3)既往病史：是
