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1、浮现的转基因生物发展和生物安全的思考Jack A. Heinemann新西兰坎特伯雷大学生物安全综合研究中心摘要在卡塔赫纳生物安全议定书起草的时候，基因是核酸以外物质的概念并不是谈判者脑海中最关注的问题。然而，早在十九世纪五十年代人们就了解一些遗传信息并不是仅限于议定书中核酸的 DNA 或 RNA中。通过正常的生物繁殖，细胞分裂或感染（例如病毒）携带遗传信息的其他物质，被称为外基因以区别基于 DNA 的基因。这些物质可以是小的分子，例如造成 DNA 和蛋白质可遗传模式的并且影响基因表达的甲基群，产物和生物效应均可遗传的小分子双链 RNA，以及可以遗传的结构被称为淀粉样原纤维的大分子蛋白，并且这
2、种结构或它形成中的媒介都有生物效应。外基因操作是新出现的生成新型生物的一种方法，但是一些制定者认为这种操作超出议定书的范围，因此也是超出协调他们的行为一致于议定书的国内立法的范畴。例如，新西兰环境风险管理局(ERMA)发布了一条政策声明在新西兰有害物质和新物种法案(HSNO)范畴内接触特定种类体外修饰核酸（如 RNA）的生物体不是转基因生物。然而，RNA 被证实是遗传物质并且符合 HSNO 法案遗传元素定义，当然也符合议定书的定义。无争议的一个实例是一些病毒的基因组是由 RNA 构成的，对其进行修饰必须是在 HSNO 的范围内并且因而由ERMA 调解。可以论证的是一些种类的 RNA（比如双链
3、RNA）或是自己扩增，或是转移某个特性到生物体中（比如改变基因表达的方式）或到生物体和其子代中，但是制定者否认这些案例在议定书或 HSNO法案的范围内。以新西兰作为一个案例来讨论所出现的制造转基因生物的技术意义。我认为双链 RNA 的利用应该明确的包含于议定书内，因为它符合议定书中现代生物技术字面的定义和条约的实质。其他的外基因离发展更远并且不符合议定书中现代生物技术的字面定义。除非所有参会人对什么构成了现代生物技术产品这一概念达成共识，否则一些开发者将通过与需要很少或不需要安全评价的国家合作得到商业利益，并且接受国可能会进口有潜力危害人类健康和环境的转基因生物而处于危险之中。前言什么是转基因
4、生物？转基因生物通常被认为是现代生物技术的产物，塔卡赫纳生物安全议定书定义的概念特别规定了转基因生物的越界转移活动。现代生物技术是个狭小的技术范围，是描述从正常的生理学环境中取出基因并通过把这些基因重新放进活的生物体中生成产物（或病毒）的过程。这种转基因生物的后代还是转基因生物，即使是通过正常的繁殖，因为他们有父辈遗传的通过现代生物技术产生的基因。议定书明确规定了核酸就是 DNA 和 RNA。即便如此，一些制定者认为并不是所有的 DNA 和 RNA的应用都被议定书管制。然而，基因的概念在变化并且不是所有的携带遗传信息的物质都可以严格的称为是核酸组成的。在卡塔赫纳生物安全议定书起草的时候，基因是
5、核酸以外物质的概念并不是谈判者脑海中最关注的问题。然而，早在十九世纪五十年代人们就了解一些遗传信息并不是仅限于议定书中核酸的DNA 或 RNA 中。(Heinemann and Roughan, 2000)。通过正常的生物繁殖，细胞分裂或感染（例如病毒）携带遗传信息的其他物质，被称为外基因以区别基于 DNA 的基因。这种表达只是一种形式源于许多遗传学家认为的 DNA 主导的遗传。事实上，外基因在某种意义上就是基因，依靠该物质生物特性可以遗传，就像 DNA 一样。这些物质可以是小的分子，例如造成 DNA 和组蛋白类的蛋白质可遗传模式的甲基群，小分子双链 RNA，以及可以遗传的结构被称为淀粉样原纤
6、维的大分子蛋白。但是外基因的操作在议定书的范围内么？我将会解释基因的概念及它和生物安全法规的关系。将会以新西兰的研究为例。 设定监管的环境在新西兰，环境风险管理局规定了涉及基因修饰的行为。新西兰的法规与议定书一致。在 2005 年ERMA 采取了一个政策把某些形式的调控 RNA1看做是在 HSNO 法令范畴以外(ERMA, 2006)。调控性RNA 分子从离体的 DNA 操作中分离，而 DNA 是生物体基因组稳定的一部分被认为是法案的范围内(p. 58 ERMA, 2006)，同时，调控性 RNA 分子源于体外合成或生物体提取，随后插入到另一个生物体中被认为是不属于 HSNO 法案的。排除后面
7、一套导致 RNA 干扰方法的基本原理声明如下：生物体的分子操作影响细胞内蛋白表达但没有改变生物体基因组。RNA 干扰技术不能因此认为是HSNO 法案下转基因生物的发展，因为宿主生物的基因并没有被改变，尽管公认的宿主的基因表达方式发生了改变(p. 58 ERMA, 2006)。这个“基因组”的解释，是法案没有定义的一个条款，是不明确的，但是它起到了使某些种类的体外修饰的 RNA，源于 DNA 修饰的 RNA 和无细胞体系合成的 RNA 免除风险评价的作用，并且和基因组作为全物质可以转移特征到其他生物和子代的普遍应用的条款相矛盾。这种 ERMA 在其政策中对 RNA 干扰有缺陷的描述(p. 57-
8、58 ERMA, 2006)对其政策结论也有影响。当 ERMA 认为 RNA 干扰是由 mRNA 水平直接的正在进行的活动引发时，它忽视了从其他途径引起的重要的 RNA 干扰的可遗传途径，比如染色体的改变(Chong and Whitelaw, 2004, Lippman and Martienssen, 2004, Meister and Tuschl, 2004)。在对这些问题与 ERMA 讨论时 2，成员称他们认为存在即使是 DNA 的应用也没有生成转基因生物的案例。在这样的案例中，他们认为 ERMA 因此可能当其它的发展中利用明确的包含在法案（第二部分和1998 年法规）中的同样的技术
9、和分子时不要求开发商来寻求管制批准。以上两个 ERMA 的解释中有相似之处。本报告阐述了现有的 RNA 的政策和一些 DNA 的应用不能生成一个转基因生物的相关事宜，并且考虑对于外基因管理什么政策是合适的，以及这些政策的意义。 HSNO 法案解析当判断是否暴露于一种物质或一个物质和技术的组合会使生物成为转基因生物时，ERMA 必须首先考虑在 HSNO 第二部分中 GMO 的定义：任何生物的任何基因或其它物质：(a). 通过体外技术修饰；或(b). 继承或另外源于任何基因或体外技术修饰的其他遗传物质的许多复制法案明确陈述了两个独立的试验，任何一个对于确定生物是转基因生物都是充分的（图 1）。第一
10、个试验只是要求生物获取了体外修饰的遗传物质例如重组(r)DNA。如果这些体外构建或派生的物质被认为是遗传物质，这个实验对调控性 RNA 和瞬间接触的 DNA 也适用（例如基因或其他物质）。ERMA 的策略分析总负责人称 ERMA 任务是评价在 HSNO 法律框架下物质是否可以等价替换为 “化学制品”。 3第二个试验包括了初始 GMO 的任何后代，所以任何转基因生物的后代都还是转基因生物(p. 43 ERMA, 2006)。有可能会想象（尽管这种假设很难证明）如果所有引起生物体可遗传修饰的分子和分子的作用在后代中丧失，那么子代便不是转基因生物。即使在这种假设的案例中，法案仍要求第一个生物隶属ER
11、MA 风险评价管理的范围。 HSNO ：一个参照物决定什么是转基因生物？这个 HSNO 框架（由第二部分定义和 1998 年法规设定，“非转基因生物”）可以被认为是一个参照等级（图 1），范围是从一个极端，DNA 从一个生物体分离并通过任何一套可行的技术又插入到另一个生物体中，到另一个极端在遗传物质不会在自然的细胞、生理的范畴 4释放的条件下整个生物体的或他们1 例如，RNA 干扰，反义，双链 RNA 介导的甲基化等等。2 与 ERMA 成员的会议，2007 年 8 月 20 日。3 与 ERMA 成员的会议，2007 年 8 月 20 日。4 参照等级的参数在 1998 年 HSNO（非转基
12、因生物）中有描述。细胞的繁殖（例如组培繁殖）。高差异性种类的杂交，是包括在议定书的现代生物技术内的，是如此极端以至于“战胜了自然生理学繁殖或重组的障碍”。图 1 的图示展示了框架结构并且为决策提供了清晰的界限。例如，生物体接受源自通过很多（细菌的）接合复制的 rDNA，比起细菌接收通过插入已修饰的接合质粒到最初受体中转化生成的 rDNA，并不是含糊不清的基因修饰。但是，导致 DNA 交换的细菌的接合，没有人类的干涉下已经有百万年的历史，是不在议定书范围内的。图 1 中间的盒子应该被认为决策者的数字开关，左边的遗传物质有体外 5操作祖先来源并且右边的可以遗传的物质并不具有曾体外操作的遗传物质。法
13、案对于什么构成遗传物质是空白的，但是 ERMA 认为“遗传元素”等同于遗传物质(ERMA, 2006)。法案定义的遗传元素是“生物体的任何基因，核酸或其他分子，没有人类的干涉，可以在生物体系中复制并且使一个性质或性状转移到另一个生物或生物的后代中” (Part 1 s2)。本人同意ERMA 观点，遗传元素至少是个子集，如果不代表全套，而所有的可被认为是遗传物质。有这样的框架在脑海中，问题变成 RNA 和 DNA 什么时候是遗传物质？相关的问题是什么时候生物成为 RNA 的转基因生物？这些问题按照 RNA 的应用考虑的话 ERMA 认为不生成转基因生物(ERMA, 2006)，并且 DNA 的应
14、用ERMA 认为可能不会管制 6。因为 ERMA 必须在法案内操作，笔者争论的是：1. RNA 和 DNA 明确地在法案的范围内，并且2. 考虑任何分子被认为在任何环境中是遗传物质需要向 ERMA 申请缺少适当的预警观点。然后该是 ERMA 考虑遗传物质是否通过受体或并发的水平转移导致风险并确保其应用的管理。 源于 RNA 应用的转基因生物这部分我将说明遗传元素例如 RNA 分子的明确的排斥在管制之外(in ERMA, 2006)，并且 DNA 通过非正式的 ERMA 程序被潜在的排斥在规则之外，是应该被调节的。原因如下：5 体外操作意思是一切从正常的状态和环境中提取遗传物质进行核苷酸酶化重组
15、就像通过限制酶或其他技术。6 与 ERMA 成员的会议，2007 年 8 月 20 日。图 1： 从右到左（灰条），性能的累积技术和物质组合论证了这些生成转基因生物符合HSNO 法案标准。决定点如虚线所示。 RNA 不只是个化学物。它是一个核苷酸，在一系列的生理的和技术的应用上等同于 DNA 的遗传物质和遗传元素。 一些 RNA 分子转移性状到生物中，该性状的遗传可以通过 RNA 复制或其他遗传物质的复制。 ERMA 认可调节导致可遗传变化的其他遗传元素的需要（例如朊病毒），甚至这些变化不是因为特定核苷酸的长久存在而导致的。RNA 的可遗传性充分证明它是遗传物质RNA 是 DNA 高度相似的核
16、苷酸。它可以是一些遗传物质/生物的基因组，比如病毒。RNA 分子在这些病毒中是基因正如在其他遗传物质和生物中的 DNA 构成的基因一样。RNA 有别于化学物质是因为它在这个范畴内有遗传性。遗传性的证明或是通过 RNA 跨代传递（例如病毒的子代）或是传染性的传递一些性状（比如病毒感染细胞器的例子）。在 RNA-和逆转录病毒的案例中，病毒是通过一种被称为聚合酶的酶，依靠现有的 RNA（RNA 病毒）或 DNA（逆转录病毒）分子作为共同作用因子的酶反应被扩增、复制、繁殖的。这些反应和依靠这些相同或相似 RNA 聚合酶产生其他 RNA 分子的反应并没有多少不同。以上的讨论指出不同水平 RNA“非遗传物质”和“遗传物质”界限不能清楚划出。RNA 是遗传物质，只要它参与无论是自身复制的工具还是感染的或跨代的性状转移的原因的过程，正如遗传元素定义指出的一样。RNA 干扰是遗传元素引发的一个特征或性状通常来说，当一个分子（例如 DNA）在生物体系中既是一系列的生物化学反应共同作用因子又是反应产物时，它的操作既可以认为是基因又可以是外基因（图 2）
