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1、2017/7/28,乳腺癌的新辅助化疗,专题讨论,新辅助化疗的含义新辅助化疗的适应症新辅助化疗对象的优先选择新辅助化疗的使用依据新辅助化疗的优缺点新辅助化疗的化疗前准备新辅助化疗的方案和疗程新辅助化疗的疗效评估新辅助化疗对肿瘤ER、PR的影响新辅助化疗与保乳的关系尚存的疑惑,讨论内容,新辅助化疗(NAC)的含义,指对非转移性的肿瘤在局部治疗前进行的全身性的、系统性的细胞毒性药物治疗，又称术前化疗、首次化疗和诱导化疗。,新辅助化疗适应症,NAC最初用于局部晚期乳腺癌(LABC)和炎性乳腺癌(IBC),其后扩展到对肿瘤较大(直径3cm)的可手术的乳腺癌。临床上腋窝淋巴结有转移以及有任何其他复发转移
2、高危因素的可手术乳腺癌。目前，新辅助化疗已成为局部晚期乳癌治疗的标准治疗方案之一。,新辅助化疗对象的优先选择,原发肿瘤大小，以小的较大的为好；肿瘤分级，以高的比低的为好；多药耐药表型，以低的比高的为好；雌激素受体表达，阴性的比阳性的好；Her-2/neu表达，对阿霉素的依赖性高的比低的好，对米托蒽醌的依赖性低的比高的好。,NAC的使用依据,提出微转移灶和卫星灶不稳态概念,现已公认乳腺癌不仅是一个局部病灶,而更是一个全身性疾病。很多所谓早期乳腺癌病灶,有些已伴有远处或全身转移灶。,临床确诊患者有515有远处转移，当肿瘤直径为 2-3cm时，具有腋窝淋巴肿大潜在危险性大于60 ，而远处微小转移的危
3、险性超过50。,最终导致失败的是远处转移，潜在患者体内的微小转移灶，往往成为致死的隐患。,NAC的使用依据,肿瘤休眠(tumor dormacy) 原发乳腺癌肿出现后，转移灶可在几个月甚至几年内保持无临床症状而不被发现，这种休眠肿瘤之所以不生长，是由于肿瘤细胞的增殖和凋亡取得了平衡。 有资料表现当肿瘤的增殖被同等速度的死亡所平衡时，转移灶就处于休眠状态。,NAC能抑制乳腺癌细胞的增殖，诱导凋亡，使癌细胞凋亡/增殖比率上升。 血管生成抑制因子控制转移灶的生长也是通过间接增加肿瘤细胞凋亡的作用。,NAC的使用依据,降低肿瘤分期 新辅助化疗可降低肿瘤分期，使原不能手术切除的肿瘤转化为能手术切除。临床
4、上常见乳腺癌肿瘤缩小，局部区域性病灶控制，有的较小肿瘤甚可获得选用保留乳腺型手术的机会。,NAC的优缺点,提供尽可能早的系统性治疗，使肿瘤远处微转移灶得到更早更有效治疗。原发病灶及区域淋巴结得到降解，原本不能手术的肿瘤得以进行根治手术，原本不能保乳的肿瘤得以行保乳根治术。提供宝贵的体内肿瘤化疗敏感性的信息，为术后辅化疗方案选择提供依据。抑制术中肿瘤细胞的转移活性和术后微转移肿瘤细胞的快速增长。,优点,可使细胞毒性药物通过完整的肿瘤血管到达肿瘤的内部，避免手术后肿瘤血管床破坏而降低肿瘤组织中化疗药物浓度，从而提高化疗效果。通过观察乳腺癌对新辅助化疗的反应性来预测乳腺癌的长期生存率，为乳腺癌提供新
5、的有效的预后指标。有可能提高乳腺癌患者的长期生存率及无瘤生存率，尤其是化疗后达到PCR的患者。提供一个良好的化疗药物疗效评价的生物学模型，加快抗肿瘤新药的发展。,缺点,约20的乳腺癌患者对新辅助化疗不敏感，NAC将延误其局部治疗的时机。由于NAC能降解区域淋巴结分期，致无法从区域淋巴结转移情况来判断其预后。NAC使肿瘤原发病灶缩小甚至完全消失，致对乳腺癌手术标本进行肿瘤生物学预后因素的分析造成困难。NAC前乳房肿块活检的假阳性结果造成不必要的细胞毒性药物的治疗。,NAC的化疗前准备,心功能检查。肝肾功能检查。血液系统、造血功能的检查。,全身性各重要脏器功能的检查,文献报导NAC后，乳癌原发病灶
6、CCR为6.636，PCR为3.718。NSABP报导，细针穿刺活检在肿瘤诊断方面的假阳性率为0.3，由此导致不必要化疗比率为2。建议最好行空心针穿刺活检。乳腺癌区域淋巴结转移的诊断主要依靠细针吸取细胞学检查。,明确乳腺癌病理学诊断,乳腺癌原发病灶和区域 淋巴结转移的定量评估,意义：有利于化疗前对乳腺癌进行准确分期；有助于了解新辅助化疗前后病灶的缓解情况。原发病灶属于可测量病灶，可通过体格检查、超声波、钼靶检查、CT及MRI等方法进行双径测量。区域淋巴结属于可评估病灶，主要靠临床体检进行评估，结合影像学诊断技术。,肿瘤缓解标准：完全缓解（CR）：肿瘤病灶完全消失。部分缓解（PR）：肿瘤病灶最大
7、径及其垂直径的乘积减少超过50。疾病稳定（SD）：肿瘤病灶最大径及其垂直径的乘积减少低于50，或增加低于25。疾病进展（PD）：肿瘤病灶最大径及其垂直径的乘积增加超过25。,远处转移的评估,新辅助化疗是针对非转移性肿瘤而进行的，因此在NAC前，必须排除可观察到的肿瘤远处转移。化疗前常规进行肺、肝脏和全身骨骼的影像学检查，以除外肿瘤的远处转移。,新辅助化疗方案及疗程的选择,乳腺癌的新辅助化疗已越来越引起临床医师的重视，但目前尚无较为理想的统一方案。目前应用较多NAC方案主要是包含蒽环类药物的联合化疗方案。具有高效抗癌活性的紫杉醇单药应用于乳腺癌的新辅助化疗获得了与CAF类似的有效率，与阿霉素联用
8、获得88%的有效率。,在2004年ASCO会议上,Smith等报道了对HER2阳性可手术乳腺癌,在采用Paclitaxel 4周期续贯CEF 4周期新辅助化疗的同时并用Herceptin，与对照组比更能显著提高PCR。(分别为67%和25%)蒽环类药物无效的LABC，多西紫杉醇仍然有超过40的有效率。临床研究报道，多西紫杉醇联合蒽环类药物方案，其肿瘤总体缓解率达4094。,越来越多的资料显示,联合或序贯用Taxanes,尤Taxoter可明显提高新辅助化疗后病理CR和保乳手术的成功率。NS2ABPB27试验,AC方案4周期后续贯T(Docetaxel)4周期组CCR和病理PCR分别为63.6%
9、和26.1%。Aberdeen试验CVAP4周期后继贯4周期Docetaxel,临床有效率94%,PCR 34%,3年生存率97%，无病生存率90%。,吉西他滨(Gemzar,健择)治疗乳腺癌单独用药有效率达42%。 Gomez等对37例LABC患者(III期)进行健择加阿霉素NAC治疗,获得95%的临床缓解率,其中CR占18%，PR占77%。,目前一般认为，对ER阴性等高危患者，可以考虑在新辅助治疗中使用含紫杉醇的联合化疗方案。对淋巴结阳性乳腺癌患者，含紫杉醇的方案优于不含紫杉醇的方案。关于在新辅助治疗中是否常规使用紫杉醇类药物则尚无定论。一般主张，腋淋巴结阴性的患者不宜使用紫杉醇类药物。,
10、NAC疗程,在NAC最适宜的疗程问题上，目前尚无一致意见。据NASABP和EORTC临床试验经验，34个疗程新辅助化疗是比较适宜的。在不增加化疗毒副作用的前提下，对新辅助化疗有效的患者延长至68个疗程，可明显提高肿瘤CR，从而提高其长期生存率。经23周期化疗效果不明显者，立即更换非交叉耐药的第二个化疗方案，如为可手术者应尽早手术。,NAC的药物用量,保证剂量强度才能保证疗效。综合国内文献报道，中国人同样可以耐受按体表面积计算的标准的药物剂量及剂量强度。,NAC的疗效评估,生存期总体生存期（OS）：指患者从进入临床试验之日起到因任何原因引起的死亡之间的时间。无瘤生存期（DFS）：指进入临床之日起
11、到发现疾病复发（包括远处转移、局部复发、第二原发灶出现以及对侧乳腺癌）或无复发死亡之间的时间。目前考虑NAC可能提高LABC患者生存率，而对提高早期乳癌生存率的意义不大。,肿瘤原发病灶和区域淋巴结的缓解情况保留乳房手术的成功率其他：无复发生存时间、治疗失败时间、局部复发时间、生活质量等,NAC对肿瘤ER、PR的影响,NAC导致ER、PR表达改变，多数为治疗前的阴性结果， 变成了治疗后阳性结果。,原 因：,ER/PR 阳性和ER/PR阴性的细胞群在肿瘤组织中的分布不均匀，不同的取材部位可能得到不同的分子标记物结果；文献已证实，ER/PR阴性肿瘤细胞分化差、增殖能力强，而增殖能力强的肿瘤细胞对化疗
12、更为敏感。经过NAC后，留下对化疗不敏感的阳性细胞，导致检测到的分子标记物结果有差异；NAC导致靶细胞内生化代谢的改变，E结构的改变， 靶细胞变异等，可能导致状况的改变 。,NAC与保乳的关系,NCA使原发病灶及区域淋巴结得到降解，原本不能保乳的肿瘤得以行保乳根治术。研究发现，NAC后的LABC进行保乳手术后，其局部复发率和早期乳癌保留乳房手术的复发率相似。,国外文献报道，对局部晚期乳腺癌病人行新辅助化疗后发现，78.9%的患者可出现肿瘤分期下降，但经病理评估后，这些反应者中仅有26.7%适合行保乳手术。大部分人仍不适合行保乳手术 。,不宜保乳原因：,NAC会导致肿瘤多中心性的形成NAC后出现
13、部分反应病人肿瘤多中心性的发生率(70.4%)明显高于那些化疗无反应患者(12.5%)；肿瘤这种多中心性是聚集在肿瘤原先生长的部位而非聚集在整个乳房；它在治疗前的体检及乳房X射线检查中不存在 。考虑：NAC后肿瘤退缩首先与肿瘤碎裂有关，其次与肿瘤的多中心性形成有关。,新辅助化疗后会导致肿瘤多灶性的形成NAC后出现部分反应病人肿瘤多灶性的比率(55.6%)明显高于无反应(12.5%)；肿瘤多灶性多聚集在肿瘤原先生长的部位而非聚集在整个乳房；肿瘤多灶性与病理反应程度相一致。考虑：肿瘤的原位灶与浸润灶对细胞毒药物的敏感性存在差异。,保乳手术适应证：,肿瘤最大径小于3cm肿瘤边缘距乳头超过3cm肿瘤与乳房比够小，能获得良好乳房外形无多中心灶手术切缘无镜下残留癌无胶原疾病或放疗禁忌症,关于NAC的疑惑,NAC后患者乳腺癌原发灶明显缩小，腋窝淋巴结阳性率下降，病理分期可能与实际病情不相符，如何更好选择术后辅助化疗方案？NAC后，腋淋巴结阴性患者是否仍需要放疗？NAC后ER、PR表达改变，对指导化疗后的后续治疗及其预后是否还有意义？NAC后达PCR的患者，优先考虑为活检假阳性还是真正完全缓解？,Thank You!,
