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1、原发性阴道恶性黑色素瘤 1 例并文献复习.引言 原发性阴道恶性黑色素瘤是一种极罕见的阴道恶性肿瘤，文献报道其年发病率约为0.46/100 万 1，占女性阴道恶性肿瘤的 2.4%-2.8%，占女性所有恶性黑色素瘤不足 1%2，自 1887 年 Poronas 首次报道原发性阴道恶性黑色素瘤以来，国内只有散在的病例报道，全球的病例报道文献不足 500 例。该病预后极差，其 5 年生存率仅为 0-25%3-5，本文通过对收入我院 1 例原发性阴道恶性黑色素瘤患者并回顾性复习国内外文献，探讨原发性阴道恶性黑色素瘤的诊断、治疗及影响预后的因素。2.病例资料 患者女，76 岁，因“发现阴道脱出肿物伴阴道流
2、液 3 月余”于 2015 年 3 月 28 日入院。患者于 1990 年 10 月因“子宫肌瘤、卵巢囊肿”行腹式全子宫双附件切除术，3 个月前患者无意间发现外阴脱出块状物，形态不规则，可还纳，站立时脱出阴道口外，伴阴道流液，有异味，为求治疗于 2015 年 3 月 28 日就诊于我院门诊，行彩超提示：阴道外口后壁见一大小约 3.3x3.2x3.2cm 囊性肿物，边界清，彩色显示分隔带上可见较丰富血流信号，故门诊以”阴道壁肿物”收入院。既往患者曾因”左侧乳腺癌”行左侧乳腺切除术。妇科检查：外阴正常，阴道后壁 6 点可触及一实性肿物，大小约 3.0x3.0x3.0cm，菜花样，表面破溃，外缘距阴
3、道外口约 1.0cm；阴道后壁 5 点处见范围约 1.0x0.5cm 病灶，色黑，略突出于表面（图 1），盆腔内空虚。入院后完善相关检查，无手术禁忌症，于 2015 年 3 月 29 日行阴道壁肿物活检术，术后病理回报：（阴道后壁）黑色素瘤。向患者及家属交代病情后于2015 年 4 月 1 日行阴道壁肿物局部扩大切除术，术中所见：肿物位于阴道后壁，距阴道口约 1.0cm，肿物直径约 3.0cm，广基，呈桑葚状，表面粘附浓性分泌物，肛诊直肠壁光滑。患者于我科行达卡巴嗪+顺铂+免疫治疗，现患者处于无瘤生存期。3.讨论3.1 流行病学 阴道恶性黑色素瘤居女性生殖道恶性黑色素瘤的第二位（第一位：外阴恶
4、性黑色素瘤），约占阴道恶性肿瘤的 3%，预后极差，5 年生存率为 0-25%3-5。3.2 发病相关因素 恶性黑色素瘤(malignant melanoma, MM 简称恶黑)来源于镶嵌在皮肤粘膜上皮基底细胞之间的黑色素细胞，起源于胚胎神经靖的弥散神经内分泌细胞(即胺前体摄取脱梭细胞 amine precursor uptake and decarboxylation, APUD)，可发生于全身各器官，以皮肤多见。在大部分原发性黏膜黑色素瘤中，存在沿交界处扩散的黑色素细胞。3%的健康女性阴道黏膜基底层中能发现黑色素母细胞，这是由于黑色素细胞在迁移过程中错误地定植于阴道黏膜，从而成为阴道黑色素瘤
5、的起源部位6。Sebastian Aulmann 等对 65 例原发性外阴（50 例）及阴道恶性黑色素瘤（15 例）进行 BRAF、KIT、NRAS 等基因进行检测，结果显示：所有病例均未发现 BRAF 基因突变，而 NRAS 及 KIT 基因突变率相同约为 12%，与文献报道大致相同，而 NRAS 突变靶向与 MEK 抑制剂的肿瘤可能是有益的外阴和阴道的恶性黑色素瘤，据此可以有针对性地选择靶向药物7。15 例原发性阴道恶性黑色素瘤免疫组化和分子生物学研究结果的改变KIT 免疫组化 KIT 测序分析 KIT 原位荧光杂交 NRAS 外显子23（外显子 11,13,15 和 17） 阳性（87%
6、） 野生型（100%） 没有扩增（87%） 野生型（87%）阴性（13%） 突变（0%） 扩增（13%） 突变（13%）没有任何改变（0%） 没有改变（0%） 没有改变（0%）3.3 特点3.3.1 临床特征阴道恶性黑色素瘤常见于 6070 岁的绝经后女性，最常见的症状是阴道流血、排液和肿块。AJCC 将早期征象归纳为 A、B、C、D 共 4 个特点：A(asymmetry)为不对称病变；B(irregularity)为边缘不规则；C(color variegation )为颜色多样；D (diameter enlarging)为直径增大。对阴道色素性病变出现上述早期征象时，应警惕恶性黑色素瘤
7、。阴道恶性黑色素瘤常见于阴道下 1/33。30%40%的病例具有多中心性。典型黑色素瘤存在黑色或棕色的色素沉着，易诊断。但有 10%23%是无色素性的8。当恶性黑色素瘤伴有溃疡与坏死或为无色素性者时易误诊，需联合免疫组化检测确诊。诊断原发性恶性黑色素瘤时，需进行全身皮肤及眼科检查，从而排除皮肤或眼部黑色素瘤。由于黑色素瘤具有易发生转移的特性，为排除转移灶的存在，需进行乳酸脱氢酶、胸片、MRI 或 PET/CT 等检查9。3.3.2 病理特征恶性黑色素瘤 HE 染色镜下表现：瘤细胞形态多样, 细胞异形大 , 以梭形或多角型为主, 可见瘤巨细胞, 核大, 核圆形或多角型, 核仁清晰,病理性核分裂常
8、见 , 胞质中等量, 胞质内可见不等量的颗粒状染色质分布其中, 各细胞中含量相差悬殊, 而有些胞质内则无黑色素。肿瘤有时瘤细胞可呈鳞状细胞样, 梭形, 条索状或团巢状排列；免疫组织化学结果：CK 、HMB45 、Melan-A 及 Vim 染色阳性位于细胞质, S-100 染色阳性位于细胞质和细胞核;S-100 、HMB45 、Melan-A 和 Vim 均呈阳性表达。CK 呈阳性表达。3.4 分期FIGO 分期是目前原发性阴道恶性黑色瘤较常用的分期标准，不足之处在于未考虑肿瘤大小与区域淋巴结转移情况，其与预后的关系还有待进一步探讨。3.5 治疗方法阴道恶性黑色素瘤的治疗方法包括手术、放疗、化
9、疗、免疫治疗及靶向治疗等3.5.1 手术治疗3.5.1.1 手术范围目前手术是阴道恶性黑色素瘤的主要治疗手段，手术方式包括局部扩大切除术、广泛子宫、阴道切除术及盆腔脏器清除术等。然而原发性阴道恶性黑色素瘤并无标准的手术方式，但目前多数学者支持局部扩大切除术，认为初始治疗时就有微转移存在的可能，广泛性手术的作用不确定。局部扩大切除术不仅可获得良好的局部控制率，还可以减少广泛性手术的并发症10。由于阴道部位特殊，毗邻尿道、直肠及肛门等重要结构，因而原发性阴道恶性黑色素瘤的手术范围与皮肤恶性黑色素瘤不同，要求切缘距肿瘤 1-2cm，避免手术范围过大而引起严重的并发症。一项包括了 900 例肿瘤厚度
10、2mm 恶性黑色素瘤患者随机分为 lcm 和 3cm 切缘两组，术后随访比较患者局部复发率和生存率的差异情况，结果采用 lcm 手术切缘组，其局部复发率较采用 3cm 手术切缘组的高，但两组总体生存率无显著性差异。Anne 等提出，对于病变深度小于 1mm 的病灶至少距病灶边缘 1mm 切除病变；对深度 1-4mm 的病变，切缘距病灶至少 2cm。现有循证医学的资料表明，手术切缘干净与否是预防局部复发最重要因素。对于术后切缘阳性的患者应再次补切，以保证切缘干净。FIGO 指南（2012）切缘距病灶至少 1cm11。中国黑色素瘤指南推荐黑色素瘤的手术切缘（2011 版）3.5.2 淋 巴结清扫3
11、.5.2.1 前哨淋巴结活检( sentinel lymph node biopsy，SLNB) 近年来，前哨淋巴结活检在判断恶性黑色素瘤淋巴结转移情况方面的作用得到了循证医学的证实。美国 Anderson和 Moffitt 癌症中心的一项大样本双中心研究，入选 580 例有效病例，前哨淋巴结活检检出的准确率为 98.6%。Morton 等在 1135 例患者中重复得到这一结果，表明前哨淋巴结阴性者发生肿瘤淋巴结转移的机会极低，其假阴性率为 2%。对于厚度1mm 或有溃疡的患者推荐做前哨淋巴结活检，可与完整切除的同时或分次进行。前哨淋巴结活检有助于准确获得N 分期，如果发现前哨淋巴结阳性，一般
12、应及时进行淋巴结清扫。但鹿特丹 Erasmus 大学肿瘤中心的前瞻性研究发现，如果前哨淋巴结的转移灶直径 0. 1mm，其长期生存与前哨淋巴结阴性患者无区别，因此建议这部分患者不需要进一步行淋巴结清扫11。3.5.2.2 区域淋巴结清扫前哨淋巴结阳性或临床诊断为期的患者在扩大切除的基础上应行区域淋巴结清扫，要求受累淋巴结基部完全切除，腹股沟淋巴结清扫要求至少应在 10 个以上，在腹股沟区，如临床发现股浅淋巴结转移数3 个，应行髂窝和闭孔区淋巴结清扫。如果盆腔影像学提示Cloquet 淋巴结阳性则应当行髂窝和闭孔区淋巴结清扫。一项包括了 740 例入选研究对象、病灶浸润深度为 1-4mm 的手术
13、治疗黑色素瘤的组内研究项目的结果表明，将观察变量按照年龄、病灶浸润深度、有无溃疡等进行分组后，认为选择性淋巴结切除术可以明显改善肿瘤预后。研究认为，早期病变特别是病变深度小于 1mm 者，淋巴结转移的 可能性小，可不进行淋巴结清扫；而对于更广泛的病变淋巴结转移可能性大，建议进行淋巴结切除11。3.5.3 术后辅助治疗3.5.3.1 放射治疗既往认为恶性黑色素瘤是一种对放射抵抗的肿瘤，但随后发现，与以往常规分割放疗(分次剂量 180 cGy)相比，采用单次大剂量低分割放疗(400 cGy/次)可获得更高的缓解率12。放疗适用于内科疾病不适宜手术的患者，手术切缘阳性者的辅助治疗或晚期患者的姑息性治
14、疗。手术联合术后辅助放疗是一种有效的综合治疗方法。目前国内外关于阴道恶性黑色素瘤放射治疗的疗效可供参考的文献极少，缺乏国内的循证医学证据，因此对国内专家对原发性阴道恶性黑色素瘤是否行放射治疗并没有达成广泛一致意见。3.5.3.2 化学药物治疗由于原发性阴道恶性黑色素瘤恶性程度极高，易出现全身转移，化疗对于延缓肿瘤的复发在理论上有其合理性，但大量临床研究表明，化疗一般用于晚期患者的姑息性治疗。常用化疗药物为达卡巴嗪，也可选用替莫唑胺、沙利度胺等11。北京协和医院曾对 21 例原发性女性生殖道恶性黑色素瘤患者，16 例患者的基本化疗方案为 BDPT（双氯乙基亚硝脲150mg/m2 静滴，D1/6
15、周；氮烯咪胺 200 mg/m2 静滴，D1-3/每 3 周；顺铂 25mg/m2，静滴，肿瘤厚度 临床推荐手术切缘原位 0.5cm1.0mm 1.0cm 1.01-2.0mm 1.0-2.0cm2.01-4.0mm 2.0cm4.0mm 2.0-3.0cm D1-3/每 3 周；口服他莫希酚 10mgX2 次/天，6 周一疗程13。复旦大学对 51 例原发性宫颈及阴道恶性黑色素瘤患者接受化疗治疗的方案主要以氮烯咪胺为主，联合顺铂或卡铂长春碱类静脉化疗，疗程为 3-6 个周期，但并未详述具体用法9。达卡巴嗪是被美国 FDA批准作为治疗转移性恶黑的药物，单药化疗的总缓解率在 10%-20%，对患者生存期影响不明显。有文献报道，联合化疗较单药化疗疗效好，有效率达 20%-50%，但长期缓解仍很少11。3.5.3.3 免疫治疗免疫治疗在恶性黑色素瘤的辅助治疗中占有重要地位，高剂量的干扰素 2b 被随机临床对照试验证明能够延缓已切除恶黑的复发。这一方案分为诱导治疗期和维持治疗期。在诱导治疗，每周静脉输入干扰素 2b20mU/m25 天，共 4
