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1、三聚氰胺安全性评价,王慕风,CONTENTS,一、三聚氰胺安全性评价试验前的准备 二、三聚氰胺四阶段毒理学试验 三、人群暴露资料 四、危险性管理,三鹿毒奶粉事件,2008年中国婴幼儿奶粉污染事件将三聚氰胺的毒性引入公众视野。中国石家庄三鹿集团股份有限公司2008年9月11日晚发布产品召回声明称，经公司 自检发现2008年8月6日前出厂的部分批次三鹿婴幼儿奶粉受到三聚氰胺的污染，市场上大约有700吨。三鹿集团决定立即全部召回2008年8月6日以前 生产的三鹿婴幼儿奶粉。 受影响的省份达数个，中毒婴儿罹患泌尿系统结石、肾衰竭。,你对三聚氰胺的了解有多少？,一、三聚氰胺安全性评价试验前的准备 1、三
2、聚氰胺概述 2、三聚氰胺物质的结构 3、三聚氰胺的化学性质 4、三聚氰胺的物理性质 5、三聚氰胺生产工艺与用途,三聚氰胺名片,三聚氰胺（Melamine）（化学式：C3H6N6），俗称密胺、蛋白精，IUPAC命名为“1,3,5-三嗪-2,4,6-三氨基”，是一种三嗪类含氮杂环有机化合物，被用作化工原料。它是白色单斜晶体，几乎无味，微溶于水（3.1g/L常温），可溶于甲醇、甲醛、乙酸、热乙二醇、甘油、吡啶等，不溶於丙酮、醚类、对身体有害，不可用於食品加工或食品添加物。然而，近日青海、甘肃、吉林等省再现三聚氰胺超标奶粉，超标500余倍。很可能是对尚未完全销毁的“三鹿问题奶粉”进行加工、销售。,三聚
3、氰胺结构,三聚氰胺（英文名：Melamine） 化学式（分子式） C3H6N6 相对分子质量 126.15,分子结构 分子模型 分子立体模型,化学性质,呈弱碱性（pH值=8），与盐酸、硫酸、硝酸、乙酸、草酸等都能形成三聚氰胺盐。 在中性或微碱性情况下，与甲醛缩合而成各种羟甲基三聚氰胺，但在微酸性中（pH值5.56.5）与羟甲基的衍生物进行缩聚反应而生成树脂产物。 遇强酸或强碱水溶液水解，胺基逐步被羟基取代，先生成三聚氰酸二酰胺，进一步水解生成三聚氰酸一酰胺，最后生成三聚氰酸。,物理性质,性状：纯白色单斜棱晶体性质：不可燃，无味，低毒，密度：1.573g/cm3 (16)。熔点：常压熔点354热
4、稳定性：急剧加热则分解；快速加热升华，升华温度300。溶解度：在水中溶解度随温度升高而增大,在20时，约为3.3 g/L，即微溶于冷水，溶于热水，极微溶于热乙醇，不溶于醚、苯和四氯化碳，可溶于甲醇、甲醛、乙酸、热乙二醇、甘油、吡啶等。,三聚氰胺生产工艺,三聚氰胺最早被李比希于1834年合成，早期合成使用双氰胺法：由电石（CaC2）制备氰胺化钙（CaCN2），氰胺化钙水解后二聚生成双氰胺（dicyandiamide），再加热分解制备三聚氰胺。 目前因为电石的高成本，双氰胺法已被淘汰。与该法相比，尿素法成本低，目前较多采用。尿素以氨气为载体，硅胶为催化剂，在380-400温度下沸腾反应，先分解生成
5、氰酸，并进一步缩合生成三聚氰胺。反应式为：6 CO（NH2)2 C3N6H6 + 6 NH3 + 3 CO2 生成的三聚胺气体经冷却捕集后得粗品，然后经溶解，除去杂质，重结晶得成品。尿素法生产三聚氰胺每吨产品消耗尿素约3800kg、液氨500kg。,工艺分类,按照反应条件不同，三聚氰胺合成工艺又可分为高压法(7-10MPa，370-450，液相)、低压法(0.5-1MPa，380-440，液相)和常压法(5 000 mgkg，可以初步认定为微毒或基本无毒。,致敏性试验,资料： 2008年4月智利圣地亚哥报道了首例因三聚氰胺甲醛树脂职业暴露的接触性皮炎个案，一位在三聚氰胺板生产线上工作的28岁女
6、工，暴露两年后出现背部和手腕部位湿疹，皮肤斑贴试验证实是由于三聚氰胺引起的接触性皮炎。,三聚氰胺有致敏性,第二阶段 重复剂量、遗传、发育毒性试验,进行动物试验，尚未发现三聚氰胺对动物子代产生不良影响。,三聚氰胺无遗传毒性,第三阶段 亚慢性毒性、生殖毒性试验,材料： 成年健康猫(购自北京大学医学部实验动物中心)。主要仪器与试剂： 三聚氰胺(北京化学试剂公司)，倒置相差显微镜(Dmil型，美国leica公司)，培养箱(石蜡切片机(Leica美国)。,第二阶段试验方法与结果,试验方法： 将试验猫随机分为2组，每组3只，按照美方提供的饲料中三聚氰胺含量为24 g进行添加，采用30 d连续喂养试验，并于
7、饲喂后第6、9、15、23、30 d采血做生化指标检查。实验结束后将实验猫处死，取肾脏固定于体积分数为5 的甲醛中13 h，常规石蜡制片。试验结果： 当饲料中添加三聚氰胺后， 血清B U N 和C R E 逐渐升高， 到2 3 d 这两项指标超过正常范围( 正常范围： B U N ： 5 4 1 3 6m m o I ， C R E ：6 2 1 9 0 t m o l L ) 。猫在饲喂三聚氰胺3 0 d 后，肾脏中可见淋巴细胞浸润， 肾小管管腔中出现晶体。,试验评价,三聚氰胺的亚慢性毒性试验结果显示，实验组和对照组血常规检测正常，实验组的血清BUN和CRE升高，且在第23天，这两项指标超过
8、正常范围，而BUN和CRE两项指标的升高在临床上提示实验动物存在肾衰竭的可能。并且动物饲喂三聚氰胺后肾脏肾小管中出现了晶体。由此推断三聚氰胺长期饲喂可能引起肾衰竭，其损伤机制还需要进一步研究。,毒动学试验,对成年雄性Fischer 344大鼠经口一次给予0.025mCi（0.38mg）14C标记的三聚氰胺评估其代谢、分布和排泄的研究表明，三聚氰胺在大鼠体内经过第一个24h后，约90%以原形形式从尿中排出，血浆和尿中消除半衰期分别约2.7h和3h，肾清除率2.5mL/min，在肾脏和膀胱中的分布明显高于血浆，而膀胱的中分布水平最高。最近Ronald E等对断乳长白猪的药代动力学研究结果表明，经静
9、脉一次给予6.13mg/kg的三聚氰胺，血浆中的消除半衰期为4.04(0.37)h，肾清除率为27mL/min，体内分布体积为0.61(0.04)L/kg。Jennifer LB等根据对Fischer 344大鼠和长白猪进行的生理性药代动力学模型（PBPK）研究结果，建议长白猪一次经口暴露3.0和5.12mg/kg的三聚氰胺，停药间隔分别为19.2和20.9h；每日两次连续七天暴露3.0和5.12mg/kg的三聚氰胺，停药间隔分别为20和21.3h。,三聚氰胺进入哺乳动物和细菌后，经过三步连续的脱氨基作用分别水解为三聚氰酸二酰胺、三聚氰酸一酰胺和三聚氰酸，其在机体内的代谢属于不活泼代谢或惰性代
10、谢，即在机体内不会迅速发生任何类型的代谢变化。单胃动物以原体形式或同系物形式从尿中排出三聚氰胺，而不是代谢产物的形式。三聚氰胺对不同种属动物的毒性具有选择性也认为与种属间毒物代谢的动力学差异有关。,第四阶段 慢性毒性试验、致癌实验,Okumura M等通过饲料连续36周给予F344雄性大鼠三聚氰胺的慢性毒性研究结果显示：给予1%、3%三聚氰胺组中膀胱癌的发生率为分别为5%和79%，膀胱乳突状瘤的发生率为5%和63%，结石发生率分别为70%和100%；3%三聚氰胺组输尿管癌和的输尿管乳突状瘤发生率分别为5%和16%，显示长期大剂量给予三聚氰胺能诱发F344大鼠膀胱癌和输尿管癌，而这很可能是继发于结石而产生。 另有研究表明连续2年经饲料给予大鼠263mg/kg bw/day的三聚氰胺，在雄性大鼠观察到结石和膀胱癌发生率明显增加。 国际癌症研究机构（IARC）评估三聚氰胺对人类致癌性属于三级，即对人类的致癌性尚无法分类。,
