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1、1胆石症发病机制的研究进展【关键词】 胆石症发病机制胆石症(gallstonedisease,GD)是一种严重危害人类健康的常见病、多发病，易受各种因素的影响而反复发作。随着经济的发展，人们的生活方式和饮食结构发生了巨大变化，胆结石的发病率呈逐年上升趋势，有资料表明：人群中大约有 8%11%的人患有胆石症1,2。与此同时病因也与以往有了明显的差别。80 年代肝内外胆管多发结石病例明显多于 90 年代。结石成分以混合型及胆色素型为主。90 年代，随着生活水平的提高，个人卫生状况的改善，荤素膳食结构(蛋白、脂肪的摄人增加，蛔虫感染减少)变化，复杂型胆道结石逐渐减少，胆囊结石和胆固醇结石的病例随之增
2、多3，提示胆石症的发生与上述因素有相应关系。另外发现年龄、性别、饮食、代谢、地理环境以及遗传因素等亦与之有关，但确切的病因和发病机理尚不十分清楚。因此，研究其病因及发病机制，对于有效的治疗和预防本病具有重要的意义。1 发病机制胆石症即胆管内胆汁的某些成分(胆色素、胆固醇、粘液物质及钙等)在各种因素作用下，析出、凝聚形成石头而导致的疾病4。目2前主要以结石剖面结构和结石化学成分为基础分类为胆固醇结石和胆色素结石。胆固醇结石病多发生在胆囊内，80%以上的胆囊结石为胆固醇结石，胆色素结石好发于肝胆管系统，尤以肝内胆管常见，占 90%。1.1 BGase 在结石形成中的作用日本学者 Maki 提出了著
3、名的 Maki 假说5，认为感染胆汁中的细菌所产生的 BGase 将能溶于水的胆红素葡萄糖醛酸苷 (结合胆红素,CB)水解为游离胆红素(UCB) 和葡萄糖醛酸,UCB 与胆汁中的钙离子结合成胆红素钙析出沉淀，感染胆汁中的糖蛋白再将胆红素钙沉淀颗粒凝聚在一起而形成胆色素结石。这一学说把BGase、UCB、钙和糖蛋白四者与胆色素结石形成的关系联系在一起。然而，有相当比例的胆色素结石病人的胆汁中并不存在感染因素，事实上正常肝细胞、胆囊粘膜和胆管上皮也分泌 BGase，它可以直接水解 CB 为 UCB。研究表明6 ：无论是在感染性胆汁还是非感染性胆汁中，内源性 BGase 在胆色素结石形成过程中可能起
4、了关键性作用。1.2 胆汁中钙离子浓度的变化研究证明，胆汁中胆盐减少、细菌作用、磷脂增加等均能使钙离3子浓度升高；甘氨酸盐、甘 卵磷脂混合微胶粒、牛磺结合型胆酸能使钙离子充分溶解；细菌能使结合胆汁酸分解并选择性地降低胆盐浓度，而磷脂则能促进钙离子与胆红素负离子的结合。1.3 胆汁酸的作用研究发现胆色素结石(PS)和胆固醇结石 (CS)患者胆汁中的胆汁酸含量都明显低于正常人。孙百军等7利用体外培养肝细胞的的方法，观察了急性胆道感染大鼠模型胆汁分泌的改变，发现其原胆汁中胆汁酸含量明显下降，而且出现异常高浓度的 UCB，这种原胆汁具有形成胆色素结石的趋势。胆汁酸比例变化会对结石的形成产生影响。由于甘
5、氨结合胆酸极性相对较小，对非极性的脂类的溶解力小，其增多有利于结石形成；而牛磺结合胆酸有较强的负性，可增加微粒体双层结构的 zeta 电位，稳定性增大，其减少不利于 UCB 的溶解，从而影响胆红素钙的沉淀溶解平衡，促进结石形成8。1.4 粘液和糖蛋白对结石生成的影响正常的胆囊粘膜可分泌少量的粘液，对胆囊粘膜起保护作用。但过多分泌的粘液就可构成结石的网状支架，胆汁中的胆固醇结晶和4胆色素颗粒就可聚集其网眼中形成沉淀。结石形成之前，处于胆泥阶段，糖蛋白和蛋白质在胆汁中的含量即已增高，并能见到胆囊粘膜合成和分泌糖蛋白亢进。Lee9对多种胆结石动物模型对比观察后发现，各种胆结石的模型动物在其结石形成的
6、早期阶段都有粘蛋白(MP)的高分泌现象。1.5 自由基对结石生成的作用感染是人体内自由基的重要来源，胆道感染又是结石的重要诱因。Hale 等10用体外组织培养的方法证明羟基自由基和由激活的粒细胞产生的氧自由基都能引起豚鼠胆囊粘膜上皮细胞快速分泌糖蛋白。1.6 遗传及基因研究最近来自瑞典的 43411 例双生子研究显示，发病因素中 25%表现为遗传作用11 。上海瑞金医院于 2000 年研究本地区 93 个汉族家系, 发现胆石患病率为 54%，是人群患病率(5.6%) 的近 10 倍，具有明显的常染色体显性遗传和延迟遗传的特点12。研究发现小鼠 4,6,9,10,17,19 和 X 等染色体上存
7、在胆石病性状连锁位点13 ，这些结果同时也表示, 与高血压病、糖尿病等疾病一5样，胆石病是一个多基因相关联的疾病。美国 Duggirala 等14和瑞金医院15 作了胆石病家系基因定位的探索性研究,分别发现14,811,16 号染色体上的胆石病相关的基因位点，3 号染色体上基因位点与胆石发病年龄有较大的关联；9 号染色体位点与伴血甘油三酯升高的胆石病患者有关。除了定位克隆法，胆石病的相关基因研究还采用侯选基因法,支持的相关基因有APOB,APOE,CCKAR,LDLR,CYP7A1 等1618 。1.7 胆汁中脂类成分变化机制肝细胞小管膜存在 ATP 结合盒(ATPbindingcas2set
8、te,ABC) 转运器, 负责胆汁脂类成分从小管内侧向外侧转运，转运胆汁酸的是Abcb11，转运磷脂的 Abcb4,转运胆固醇为 Abcg5 和 Abcg8 共同转运器，这 4 个转运器与胆汁脂类成分的分泌有密切关系19,20。肝细胞还存在两个核受体，即胆汁酸受体(FXR) 、氧甾醇受体(LXR)，Abcb11 和 Abcb4 的表达受 FXR 调节，而 Abcg5 和 Abcg8 受LXR 调节21。最近，用小鼠模型研究胆汁脂质转运取得了显著进展，FXR 敲除小鼠表现为 Abcb4 和 Abcb11 的表达降低，喂饲 1 周致石饲料后，小鼠胆囊产生胆固醇结石，这是由于胆汁中胆汁酸和磷脂浓度减
9、少22，C57L 小鼠对胆石易感，用合成的 FXR 激动剂阻止了该小鼠6模型的胆固醇沉淀和胆石形成，其原因是胆汁中胆汁酸和磷脂浓度增加，降低了胆汁胆固醇的饱和度，相反，用合成配体活化 LXR 后，抗胆石 AKR 小鼠则形成胆石，这是由于 LXR 诱导 Abcg5 和Abcg8 的表达，增加胆汁胆固醇的分泌和饱和度。1.8 疾病的影响1.8.1 高脂血症与胆石病结石患者存在明显的脂蛋白代谢异常，高脂血症在形成胆囊结石中起着重要作用。胆固醇体的形成主要与胆汁中胆固醇、卵磷脂、胆汁酸三者之间相对浓度有密切的关系，正常胆汁中，胆固醇的含量往往接近于饱和状态，胆固醇和卵磷脂不溶于水，必须与胆汁酸结合为微
10、胶粒状存在于胆汁中，这些微胶粒和稳定性主要依靠上述三种类脂质的相对浓度，当某些因素引起卵磷脂的增高或胆汁酸浓度降低时，即可形成胆固醇的过饱和状态，过饱和的胆固醇在其核心周围结晶沉淀，自中心向外呈螺旋形增长，并使胆固醇晶体呈放射状、层状、条索状排列，形成胆固醇性结石。电镜观察胆结石的结构，发现纤维连接蛋白是胆固醇结石的成核因素之一。1.8.2 脂肪肝与胆石症7脂肪肝肝内脂质代谢异常，中性在肝细胞内积聚，患者缺乏胆酸和不饱和脂肪酸，磷脂合成减少，胆固醇升高，使胆囊内胆汁成分脂肪比例失调，形成结石。另外，脂肪肝常伴有高脂血症，血甘油三脂含量增高，肝脏转运降解脂肪能力下降，导致胆固醇转化为胆酸过程障碍
11、，胆汁中胆酸浓度下降，胆固醇含量增加，胆固醇可溶性降低，形成结石。1.8.3 糖尿病与胆石症长期血糖控制不良、超重、高脂血症、高胰岛素血症及合并慢性并发症者易患胆结石，其形成机制如下：(1)血清胆固醇、甘油三酯含量与胆汁胆固醇饱和指数成正比，高脂血症易致胆汁胆固醇过饱和。(2)高胰岛素水平可激活低密度脂蛋白(LDL)受体，加强 LDL 胆固醇从血液转运到肝，胰岛素还能激活肝的羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶，增加胆固醇排泄到胆汁中。(3)糖尿病患者的胆囊有广泛的神经及微血管病变，致使神经冲动传导阻滞，胆囊收缩功能不良。以上因素致使胆汁淤滞，脂质、无机盐或有机盐从胆汁中析出，胆囊本身结构和功能的改变
12、又提供了足够的时间使结晶形成和生长，加之糖尿病患者长期血糖控制不良容易合并感染，慢性炎性刺激致使炎性渗出物、脱落的上皮细胞、坏死组织、细菌等均易成为结石的核心，最终形成胆石症。2 结语8胆结石形成机制是一个极为复杂的问题，涉及内容很多。持续了近 40 年的 Maki 学说虽然对病因的探讨起了很大的作用，尚不能完全解释发病机制。国内学者近些年来对胆结石的发病机理展开了广泛的研究，内容涉及免疫、微量元素、氧自由基、氨基酸含量、游离脂肪酸含量、金属元素在内的各方面的研究，但尚无突破性进展。我们相信，在国内外胆石病研究同道们的共同努力下，对胆结石发病机制的认识会进一步的提高，并将对胆石病的防治产生深远
13、意义的影响。【参考文献】1 叶舟,拓宽前, 张生福,等. 新疆克拉玛依地区抽样人群中胆囊结石危险因素流行病学研究J.中国普通外科杂志,2005,14(8):5775812 施健,刘苏, 谢渭芬 .我国胆石症发病危险因素的分析J.胃肠病学,2005,10(4):2172223 梁酉，黄太秀，裴晓红,等. 荤素膳食与胆石症发病关系的流行病学调查J.临床肝胆病杂志，1997,13(3):1521534 陈灏珠主编. 实用内科学 M.北京:人民卫生出版社,2000.171695 Maki T.Pathogenesis of calcium bilirubinate gallstone:role of
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