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1、1胃癌前病变：WHO 新标准与综合干预【关键词】 胃癌尽管肿瘤基础研究和临床研究几十年来获得许多重要进展，但肿瘤发生率和死亡率并无明显下降，尤其是对已发生转移的癌的治愈率很低。大量的人力、物力仍然用于对中、晚期肿瘤病人的治疗，究其原因是由于对早期癌变机制的认识还不太清楚，缺乏对早期癌症诊断和预防的有效措施。未来肿瘤防治研究的重心，将会逐渐移向癌前病变及早期癌的研究，以及个体易患性研究（即某个人能发生何种肿瘤的相对危险性） 。一个新的研究领域肿瘤化学预防，即在肿瘤发生侵袭或转移之前，用药物（或其它干预手段）阻止或逆转癌变过程已经显现。美国对三苯氧胺（TAM）预防乳腺癌的研究，服 TAM 人群乳癌
2、发生率比不服 TAM 的人群下降 49%，这种抑制作用对乳腺不典型增生病人更明显，美国 FDA 已批准 TAM 可以作为降低乳腺癌发生的药物进行使用。我国河南林县食管癌高发区人群，服用维生素 E 30mg/d、硒 50mg/d 及 胡萝卜素15mg/d，5 年之后，与不服药的对照组相比，服药组癌症死亡率下降 13%，其中胃癌死亡率下降 21%。尽管这些研究结果是初步的，但它已经清楚表明，控制癌前病变是降低恶性肿瘤发生率的有效途径。2胃癌是我国最常见的癌症之一，胃癌前病变的研究，理所当然成了消化科、肿瘤科热点。然而当前存在的一个问题是作为临床医师如何与病理医师及基础研究工作者进行交流。光是诊断术
3、语就不统一，如“异型增生，不排除癌变可能” 、 “重度异型增生” 、 “癌变趋向”或“癌疑”等。临床医师有时不知如何告诉病人和作如何处理。为此，现就胃癌前病变的 WHO 新标准作一介绍，并对胃癌前病变综合干预作探讨。1 胃癌前病变命名的概念及 WHO 新标准按 1978 年 WHO 伦敦会议的统一认识，胃癌前病变（Precancerous lesions of gastric cancer，PLGC）是指胃黏膜异型增生（Gastric epithelial dysplasia） ，胃癌前疾病（Precancerous condition of gastric cancer）包括慢性萎缩性胃炎（
4、CAG）伴或不伴有肠化（IM） ，其中不完全性大肠型肠化生被认为是癌前病变及慢性胃溃疡、手术后残胃、胃息肉、恶性贫血和胃黏膜巨大皱襞症等。其后发现有更多的疾病与胃癌的发生有关，其中以 HP 感染最受重视。胃癌的癌前病变是一个病理学概念，系指易于转变为癌的病理学改变，但其本身尚不具备恶性改变。WHO 规定，凡是发展成为恶性肿瘤可能性超过 20%的各种病变，都称为癌前病变3（Precancerous lesions） ；胃癌的癌前疾病（Precancerous condition）是一个临床概念，指的是一些发生胃癌危险性明显增加的临床情况 ，因为这类疾病，其胃黏膜往往出现了癌前病变 异型增生，所以
5、上述疾病发生胃癌机会较多，目前仍有一些书刊将此称为“癌前病变” 。一直以来对癌前病变称呼在不断改进，故书刊上出现了描述混乱且有混淆的问题。病理学家先后采用过“间变（anap lasia） ”、“不典型增生（atypical hyperplasia） ”、 “异型增生（dysplasia ） ”等名词。目前， “间变”一词已基本被摒弃，因为“间变”的确切概念是指分化差的肿瘤，故不宜用于癌前的上皮变化。 “不典型增生”一词，应限于描述炎症等损伤后上皮修复过程中所出现的形态改变，其本质并非肿瘤性质。目前，大多采用“异型增生”一词来表述发生在浸润性癌以前的细胞形态学变化，并根据细胞分化异常（即异型）的
6、程度，分为轻、中、重度三级，而将累及上皮全层的重度异型增生称为“原位癌” （Careinomain situ,CIS） 。我国病理工作者对胃癌前病变提出了较为系统实用的分型，即隐窝型异型增生、腺瘤型异型增生、再生型异型增生、球样异型增生、囊性异型增生 5型，隐窝型、腺瘤型主要是分化型胃癌（肠型胃癌）的癌前病变，再生型可能是低分化癌，球样型可能是印戒细胞癌的癌前病变 。4国际癌症研究机构（IARC ）于 2000 年出版的消化系统肿瘤病理学和遗传学中，把上皮内瘤变的概念引入胃肠道癌前病变和早期癌 。 “上皮内瘤变（上皮内瘤形成） ”是一种形态学上以细胞学和结构学异常、遗传学上以基因克隆性改变、生
7、物学行为上以易进展为具有侵袭和转移能力的浸润性癌为特征的癌前病变。WHO 为解决术语应用上的混淆，建议用上皮内瘤变代替“非典型” 、“异型增生”和“原位癌” ，将上皮内瘤分为二级，即低级别IN（LGIN ）和高级别 IN（HGIN） ，LGIN 相当于轻度和中度异型增生，HGIN 相当于重度异型增生和原住癌。大多数研究显示，胃黏膜上皮的轻、中、重度异型增生进展成浸润癌的可能性分别为10%、14%和70%，因此，推荐应用二级系统分级上皮内瘤变是恰当的。上皮内瘤变诊断术语自 2002 年起在国内推广应用，逐步与国际接轨。WHO 强调在活检时应用上皮内瘤变这一名称不排斥同时存在癌，因此对病理诊断为高
8、级别上皮内瘤变的患者应警惕同时存在癌，建议重新取材或结合临床考虑。2 中西医结合综合干预的思路对胃癌前病变的处理，传统的方法多数是定期内镜活检随诊，发现癌变予手术治疗，这似过于消极。鉴于胃癌很少直接从正常黏膜上皮产生，在癌变之前多数经历一段相当长的演变过程，具有多因素、多步骤、多基因背景，本着“见微知著” 、 “已病防变”原则，5作者提出如下综合干预的思路：一养二护三补四除五访的中西医结合综合干预。一养：俗话说：“胃贵在养” ，养包含几个重要方面，第一是行为，克服不良行为如过于冲动、暴怒、暴饮暴食、吸烟饮酒特别是烈性酒，克服食不定时、过饥过饱、过冷、过热、过快、高盐饮食、浓茶、咖啡、过硬、过甜
9、习惯和服用对胃黏膜有损害的药物；第二是膳食，吃好喝好养好胃，多吃富含维生素的新鲜蔬菜、水果，胃酸过多禁用肉汤，可喝牛奶、豆浆和吃馒头或面包以中和胃酸，萎缩性胃炎，胃酸分泌减少，可进食肉汤鸡汤，山药、红枣、构杞有健胃作用可酌用；第三是体育锻炼，慢性胃炎就有运动疗法，从事球类、器械运动对胃酸过多有好处。二护：可使用胃黏膜保护剂如硫糖铝、铝碳酸镁、铋剂等药物，可阻止胃酸和胃蛋白酶破坏黏膜屏障，刺激内源性前列腺素释放和促进表皮生长因子分泌。有报道，EGF（表皮生长因子） ，有促进黏膜修复和增殖的保护作用；另外有胆汁反流要进行抗胆汁反流治疗，以保护胃黏膜。三补：“补”可看作干预治疗，长期补充抗氧化剂维生
10、素 C和 E、叶酸、 胡萝卜素、维甲酸对预防和阻断胃癌前病变有一定作6用 ，如我国合成的新一代维甲酸类化合物维胺脂和维胺酸治疗异型增生有效率达 70%89.3%。上海市消化病研究所给日服天然 胡萝卜素 30mg，6 个月后复查胃镜 4 种病变显著逆转。安徽医大一院许建明等复查近 5 年内镜检查发现的胃黏膜异型增生患者，选择伴有微小可见病灶的异型增生患者作为研究对象，叶酸组给叶酸 3060mg/d，分 3 次口服，疗程 3 个月以上，对照组予以常用胃病治疗药，得乐、胃膜素、胃必治等，结果叶酸对异型增生疗效为 41%（18/39） ，对照组 38.9%(14/36)。孙宗泉报道基础治疗加用叶酸 1
11、0mg，3 次/d，服 3 个月，对轻度不典型增生逆转率76.10%，中度逆转率 68.5%，重度逆转率 38.10%，明显高于不加用叶酸组的 35.10%、 47.0%、11.6%。上海消化疾病研究所朱舜时报道叶酸加维生素 B12 对胃黏膜萎缩和肠化 13 例的逆转率达 77.7%。上海北站医院华志发应用抗 Hp 感染药和叶酸治疗不典型增生 16 例，总有效率 68.7%。上海仁济医院进行叶酸干预犬胃癌发生的实验，不用叶酸干预的 8 只犬都患上了胃癌，而用叶酸干预的 8 只犬中只有 3 只患上胃癌，且肿瘤较小，此后又用叶酸治疗慢性萎缩性胃炎累计 10 多万例次，并推广全国，经 7 年和 10
12、 年随访证实叶酸对萎缩性胃炎、肠上皮化生甚至异型增生疗效显著。叶酸与抗癌药联合应用对胃癌的逆转治疗亦引起众多学者的关注。陈凌翔等用口服低剂量叶酸与优福定门诊治疗 19 例晚期胃癌， 7 例(36.8%)有效(其中2 例为复治)，4 例稳定，进展 8 例；5 例晚期结肠癌 1 例部分缓解，1 例稳定；6 例晚期食管癌，仅 1 例稳定，5 例进展。总有效率7(CR+PR)为 26.7%。肠化生黏膜及 Hp 感染有高水平环氧合酶(COX-2) 的表达，表明 COX-2 在上皮组织中的作用产物前列腺素E(PGE)有潜在促癌作用，这也提示 COX-2 抑制剂(如塞耒昔布)是具有潜在价值的化学预防制剂。四
13、除：根除 Hp 对防治慢性萎缩性胃炎癌变国际上已有共识，尽管根除 Hp 不能完全逆转所有黏膜损害，但有助于减少或延缓胃癌的发生。游伟程等与美国国家癌症研究所合作，证实清除 Hp 可使胃癌癌前病变及胃癌的发病风险降低 40%。 “除”当然还包括直接去除病灶，对高级别上皮内瘤变可作内镜下黏膜切除术（EMR）或黏膜下剥离术（ESD）或手术切除（普通外科或腹腔镜）均可。五访：强调定期随访监护，并在胃镜下多做活检，尤其注意动态演变。建议胃镜检查第一年内间隔 3 个月 1 次，当两次内镜多点取材随访阴性时，可间隔 6 个月；胃黏膜较光滑，考虑癌变可能性较小者，可适当延长随访时间，12 年复查一次。从癌变率
14、高峰时间推算至少 58 年是随访重点。最近有报告， Hp 感染血清胃泌素水平升高，在胃癌前期可随疾病的发展呈波动性递增，至胃癌形成时明显降低，故血清胃泌素动态变化有望成为鉴别良恶性的一个较好标志物。癌前病变干预提倡中西医结合。中医治疗胃癌前病变疗效优8于西药，这是刘增巍等检索 158 篇文章后的看法，经 Meta分析研究认为中药治疗可能有效，但目前对其疗效作出结论还为时尚早，需进一步的严格设计，大样本的双盲随机对照试验结论来支持。中医认为胃癌前癌变属脾胃气阴两虚，兼有气滞、血瘀、热毒之本虚标实证，治疗可以健脾益气养阴、活血化瘀、解毒散结为基本大法 ，固定专方的应用和研究已渐成主流趋势。胃复春是
15、第一个被 SFDA 批准用于治疗胃癌前病变的国家中药保护品种，厉兰娜等用中药胃复春与维酶素对照治疗胃癌前病变，结果胃复春对萎缩性胃炎有效率 78.05%，肠化生有效率 73.17%，不典型增生有效率 71.40%，优于维酶素的 34.15%、28.60%、57.14%。马松炎等用胃复春联合叶酸治疗胃癌前期病变 36 例（果胶铋 0.15g 3 次/d+阿莫西林 0.5g 2 次/d+克拉霉素 0.5g 2 次/d 服 14d 后加叶酸5mg+胃复春 4 片，3 次/d，服 3 个月) ，与不加用叶酸及胃复春的对照组 6 个月后行胃镜及病检，治疗组总有效率 83.33%，对照组56.28，差异有
16、非常显著性（ p0.01） ，表明中西医结合治疗有其优越性。由于胃黏膜的再生和重建及恢复正常功能需 13 个月，因此干预治疗一般需 3 6 个月，对有癌前病变者则需 1 年左右，甚至 2 年以上，不能因症状缓解或消失就停药。【参考文献】1 张萌昌. 胃癌癌前病变研究的 30 年进展. 中国肿瘤，92001，10 （ 7）：406407.2 Hamiltom SR,Aahonen LA.World Health Organization classification of tumourd pathology and genetics of tumours of digestire system . J Lyon,1980,224.3 朱舜时，胡运彪，施尧，等. 维生素逆转胃癌的癌前病变 -初期临床干预试验.胃肠病学，1996 ， （2 ）： 7074.4 Tastuta M,Iishi H ,Baba M,et al.Atte
