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1、抗抑郁药物的合理使用一、抑郁症的临床表现及机制抑郁症是一种患病率较高的精神疾病，约 75%的患者病程反复发作，有很高的自杀率和致残率。临床症状包括心境障碍和植物神经系统症状表现。前者包括抑郁心境、自罪感、自我评价降低、无价值感，有时伴有焦虑；后者往往被患者描述为各种躯体症状和不适；此外还有认知方面的改变，包括记忆和注意困难；以及自我调节系统异常，包括进食、睡眠和性功能障碍等。临床上有时根据患者的症状表现将抑郁症分为三种亚型：忧郁型抑郁症（melancholic depression）：占 25%30%的抑郁症患者；临床症状常有过度警觉、明显焦虑、失眠、食欲减退、体重减轻、早醒、晨重夜轻、自杀企
2、图、快感缺失、行为灵活性降低和记忆受损，这种抑郁亚型病因学上生物学改变为主，往往需要药物治疗。非典型抑郁症：占 15%30%的抑郁症患者；焦虑常不明显，伴有睡眠过多、食欲增加、体重增加和容易疲乏，这型抑郁的神经生物学基础不同于忧郁型抑郁。混合型抑郁症，包括其他各种抑郁症，这 3 种亚型可能有着不同的生物学机制。1.1 单胺递质假说抑郁症的第一个生物学机制是单胺假说，来源于抗抑郁药的发现，认为抑郁症患者脑内单胺递质活性降低。目前开发的抗抑郁药主要是增强脑内单胺递质活性，但是目前还没有哪种药物能够使大部分抑郁症患者保持持续缓解状态。并且越来越多的研究证据对抑郁症的单胺递质假说提出了挑战。如：只有部
3、分抑郁症患者脑内 5-HT 或 NE 及其代谢产物的含量发生改变；抗抑郁药的起效时间滞后于脑内单胺递质含量升高的时间；非典型抗抑郁药塞奈普汀通过促进突触间隙 5-HT 的再摄取表现出与 SSRIs 相似的抗抑郁疗效。其中一种解释是：抗抑郁药发挥疗效是通过突触后受体密度和活性的改变介导，这个过程需要几周的时间，突触后 5-HT2A 受体的下调可能是抗抑郁药发挥疗效的机制。 1.2 HPA 轴调节异常假说 现在越来越多的证据提示抑郁症可能是体内应激系统的过渡激活所致。抑郁症患者体内的下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）应激系统调节功能出现异常。如抑郁症患者脑脊液（CSF）和血浆中促肾上腺皮质激素释放激
4、素（CRH）过度分泌、前额皮质 CRHR-1 受体下调。长期抗抑郁药治疗可以改善抑郁症患者的HPA 轴功能，脑内 GR 的上调可能是使抑郁症患者 HPA 轴的糖皮质激素反馈调节恢复正常的机制。目前有研究发现 CRHR-1 和 GR 拮抗剂在临床前动物试验和临床试验中可以改善抑郁症状。但是这一理论仍然存在着不足，几乎所有关于抑郁症 HPA 轴的研究都是限于严重的或住院的抑郁症患者，GR 拮抗剂只是对于严重抑郁症患者，如忧郁型抑郁和伴精神病性症状者有效，而且这一理论不像单胺递质假说能被大部分精神科医生所接受。1.3 神经退行性疾病假说很多研究结果发现抑郁症患者中枢和外周脑源性神经营养因子（BDNF
5、）水平降低，这种现象可以被抗抑郁药物治疗所逆转。很多影像学和尸检研究结果提示抑郁症患者存在海马的明显萎缩（比对照组减小约 20%），并且海马体积萎缩与疾病严重度和病程明显关联。抗抑郁药物治疗能够促进海马体积恢复正常，具有神经营养作用，并且与药物的抗抑郁疗效相关。现有的抗抑郁药都可以上调 cAMP 活性，cAMP 活化 CREB，CREB 则进一步增强多种受体或神经营养因子的基因表达，如 BDNF，尤其是海马和前额叶脑区；这可能是抗抑郁药在分子水平的作用机制，抗抑郁药通过这个作用过程起到神经保护和促进细胞修复的功能。二、抑郁症的治疗现状目前抑郁症的主要干预手段是药物治疗。现有的抗抑郁药见表 1
6、所列。表 1 目前的抗抑郁药及其机制药物种类 药品、作用机制及治疗适应症杂环类HCAs，阿米替林，多虑平，丙米嗪，氟丙米嗪，麦普替林。这类药物非选择性地抑制 5-HT、NE 和 DA 的再摄取，并且影响到组胺、胆碱能系统和心脏离子通道。主要治疗抑郁症、焦虑症、强迫症。选择性 5-HT 再摄取抑制剂SSRIs，氟西汀，帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰，选择性地抑制 5-HT 的再摄取。治疗抑郁和焦虑谱系疾病，躯体形式障碍和创伤后应激障碍。NE 再摄取抑制剂 NRI，瑞博西汀，选择性地抑制 NE 的再摄取，主要治疗抑郁症。5-HT、NE 再摄取抑制 SNRIs，文拉法辛和度洛西汀
7、，选择性地抑制 5-HT、NE 的再摄取，主要剂 治疗抑郁和焦虑谱系疾病。多巴胺DA和 NE 再摄取抑制剂 DNRI，安非他酮。选择性地抑制 NE 和 DA 的再摄取。主要治疗抑郁症。NE/选择性 5-HT 受体激动剂NaSSA，米氮平。特异性阻断突触前受体和拮抗 5-HT2 和 5-HT3 受体。主要治疗抑郁、焦虑以及失眠患者。5-HT 再摄取激动剂 SRS，塞奈普汀，促进 5-HT 的再摄取，主要治疗轻中度抑郁症。5-HT 平衡抗抑郁剂 SMA，曲唑酮，拮抗 5-HT2 受体和激动 5-HT1A 受体。主要治疗中度抑郁，焦虑谱系疾病和失眠。褪黑素 MT1 受体激动剂和选择性 5-HT2C受
8、体拮抗剂MASSA，阿戈美拉汀agomelatine，治疗抑郁症。表 1 所列药物除阿戈美拉汀尚未上市，其他药物均已经用在临床治疗中。杂环类药物上市于上世纪 60 年代，由于对中枢作用没有选择性，临床使用可能出现一些不良反应，包括：中枢神经系统：过度镇静，记忆力减退，转为躁狂发作；心血管：体位性低血压，心动过速，传导阻滞；抗胆碱能：口干，视物模糊，便秘，排尿困难。推荐治疗剂量一般为 50250 mg/日，剂量缓慢递增，分次服。减药宜慢，突然停药可能出现胆碱能活动过度，引起失眠，焦虑，易激惹，胃肠道症状，抽动等症状。SSRIs 是继杂环类药物后最先上市的新型抗抑郁药，之后又陆续出现了越来越多的新
9、型药物，这类药物与杂环类药物相比，在安全性方面有了很大进步。从 2002 年和 2006 两次全国精神药物使用现况调查发现，SSRIs 和 SNRIs 已经成为目前临床治疗主流。尽管这样，目前治疗中还存在一定问题：1）现有抗抑郁药治疗的有效率和缓解率约 60%80%；还有 20%40%的抑郁症患者对现有治疗无效。2)抑郁药的起效时间滞后；3)现有的抗抑郁药还存在一些短期或长期的不良反应，不同药物之间不良反应存在一定差异，如短期出现的不良反应：神经系统：头疼、头晕、紧张、失眠等。胃肠道：较常见恶心、呕吐、厌食等；长期不良反应可能引起体重改变或性功能障碍，有些药物剂量增加时引起血压变化等。 三、抗
10、抑郁药的合理使用抗抑郁药的问世是抑郁症治疗史上的极大飞跃，明显改善了抑郁症患者的预后。国内外进行了大量的临床研究包括双盲对照研究（安慰剂对照和活性药对照）、开放性研究和评价有效性的大样本自然研究，评价了现有抗抑郁药的疗效、耐受性和有效性。目前对抑郁症的治疗目标已经从过去的治疗有效发展到临床痊愈，最大限度地减少病残率和自杀率，不仅使患者的临床症状缓解，彻底消除临床症状，减少复发风险，还要恢复患者的社会职业功能，提高生存质量，使患者能过全面回归社会，预防复发。鉴于目前对疾病的认识和现有的治疗现状，在抑郁症防治指南中明确提出了抑郁症的治疗原则：抗抑郁药是当前治疗各种抑郁障碍的主要策略，能有效解除抑郁
11、心境及伴随的焦虑、紧张和躯体症状，有效率约 60%80%。公众对精神卫生知识和抑郁症的疾病治疗较少。开展公众教育，使患者能早日就诊，争取最大限度地获得临床缓解；确定诊断后，积极治疗，根据患者的个体特点，因人而异地个体化合理用药。尽可能采用最小有效量，使不良反应减至最少，逐步递增剂量，以提高服药依从性。小剂量疗效不佳时，根据不良反应和耐受情况，增至足量（有效药物上限）和足够长的疗程。由于抑郁症为高复发性疾病，目前倡导全程治疗：急性治疗、巩固治疗和维持治疗 3 期。急性期治疗时间通常为 68 周，主要目的是控制症状，尽量达到临床痊愈。巩固期治疗时间至少 46 个月，在此期间患者病情不稳，复燃风险较
12、大。维持治疗结束后，病情稳定，可缓慢减药直至终止治疗，但应密切监测复燃的早期征象，一旦发现有复燃的早期征象，迅速恢复原治疗。单次发作的抑郁症，50%85%会有第 2 次发作，因此常需维持治疗以防止复发。关于维持治疗的时间意见不一。WHO 推荐仅发作 1 次（单次发作），症状轻，间歇期长（5 年）者，一般可不维持治疗。多数意见认为首次抑郁发作维持治疗为 68 个月；有 2 次以上的复发，特别是近 5 年有 2 次发作者应维持治疗。对于青少年发病，伴有精神病性症状、病情严重、自杀风险大、并有遗传家族史的患者，应考虑维持治疗，一般倾向至少 23 年，多次复发者主张长期维持治疗。以急性期治疗剂量作为维
13、持治疗的剂量，能更有效防止复发。新型抗抑郁药的不良反应少，耐受性好，服用简便，为维持治疗提供了方便。如需终止维持治疗，应缓慢（数周）减量，以便观察有无复发迹象，亦可减少撤药综合征。如果急性期治疗（68 周）无效，可考虑换药，换药过程中应注意使用药物的药代动力学和药效动力学特点，采用不同的换药策略，安全地换用同类另一种药物或作用机制不同的另一类药。尽可能单一用药，应足量、足疗程治疗。当换药治疗无效时，可考虑二种作用机制不同的抗抑郁药联合使 用。一般不主张联用二种以上抗抑郁药。治疗期间密切观察病情变化和不良反应并及时处理。治疗过程中还需要对患者及家属进行适当的社会心理支持治疗，治疗前向患者及家人介
14、绍疾病知识和治疗现况，介绍药物的性质、作用和可能发生的不良反应及对策，争取他们的主动配合，能遵嘱按时按量服药。根据心理-社会-生物医学模式，心理应激因素在本病发生发展中起到重要作用，在药物治疗基础上辅以心理治疗，知道患者如何应对各种应激或负性事件，能够加强患者的长期预后和社会功能康复。治疗期间还要积极治疗与抑郁共病的其它躯体疾病、物质依赖、焦虑障碍等。在治疗共病时，还应注意药物药物相互作用。药物相互作用常发生在 3 个环节：置换作用：药物在体内都与血浆蛋白结合，通过这种方式，将药物从吸收部位运送到作用靶部位，但是起效的药物是游离药物部分，因此在蛋白结合药物和游离药物之间存在一个动态平衡。SSR
15、Is 蛋白结合率高，如与其它蛋白结合率高的药联用，可能出现置换作用，使作用部位游离型药浓度升高，增强药物的作用，如治疗指数低的药如华法令、洋地黄毒甙，应特别注意。对细胞色素 P450 代谢酶的诱导或抑制作用：药物在体内主要通过肝脏的CYP（P450）酶代谢消除，一些药物如苯妥英，为 CYP（P450）酶诱导剂，能过增加 SSRIs 类药物的清除率，降低 SSRIs 类药物的血药浓度，影响疗效；而CYP（P450）酶抑制剂，会降低 SSRIs 类药物的清除率，使 SSRIs 类药物的血浓度升高，导致毒副反应。部分 SSRIs 如氟西汀、帕罗西汀和氟伏沙明对个别CYP（P450）酶同工酶有抑制作用
16、，与经这些酶代谢的底物药物合并使用时，可能需要适当调整这些底物药物的剂量。药效学相互作用：目前这些抗抑郁药主要作用于单胺递质转运体，增加单胺递质系统功能，禁与 MAOIs，以免发生5-HT 综合征。曲唑酮可加强中枢抑制剂，包括酒精的抑制作用，也不宜和降压药联用。四、小结抑郁症是一种高患病率、高复发率和高致残率的精神疾病。目前的基础研究提示抑郁症患者脑内单胺递质活性降低、HPA 轴调节异常，并且抑郁症还存在神经退行性变，随着疾病的发生发展，脑内神经营养因子水平降低和海马萎缩等。目前的主要治疗手段是药物治疗，重要的是合理用药，选择合适的治疗药物，接受全病程治疗理念，治疗目标不仅仅是消除症状，还要降低复发、提高生活质量，恢复社会和职业功能。 来源：中国处方药 作者：北京大学精神卫生研究所 司天梅教授抗抑郁药耐药的对策 病因抗抑郁药是国内目前抑郁症治疗最主要的方式，也是比较经济和方便的方式。抗抑郁药种类繁多，虽然作用机制不尽相同，但每一种药物大约只对 70左右的
