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1、1脑内盐皮质激素受体对创伤后应激障碍的影响刘宁 1 #石玉秀（ 中国医科大学八十九期七年制 1 #指导教师 中国医科大学组胚教研室）摘要盐皮质激素受体（MR）在脑中的表达较局限，主要存在于海马等有关区域。而PTSD患者存在明显的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴负反馈抑制作用增强、持续性低皮质醇反应以及一定程度的海马、杏仁核、Brocas 区等结构影像形态学改变。猜测应激源长期刺激大脑，导致一系列神经内分泌的改变致使大脑部分结构异常、中枢神经系统受损，最后出现异常精神反应。本文将叙述脑内MR的形成和作用机制以及应激令MR改变并最终使患者产生异常精神反应的过程。关键词 PTSD、MR 、海马、影响
2、AbstractMineralocorticoid receptor(MR) s expression is limited in brain, mainly resides in related district such as hippocampus.And posttraumatic stress disorder (PTSD) patients exist obviously enhancing feedback suppression of hypothalamo-pituitary-adrenal (HPA) axis,continuity low cortisol reactio
3、n and invariably degree changing of hippocamp,amygdala and Brocas domain in image morphology.Someone conjectures that stressor irritate the brain for a long time,may induce a series of change in neuroendocrine.The results are structural abnomalities in part of the brain,damage of central nervous sys
4、tem,abnormality spirit reaction.The article describes the formation of MR in brain and mecharism of action,as well as the procedure that the changing of MR causes abnormality spirit reaction in patients.Key Words Posttraumatic stress disorder; Mineralocorticoid receptor; Hippocamp; Contribution绝大部分肾
5、上腺皮质激素如皮质醇、皮质酮、醛固酮均或多或少地同时具有糖皮质激素的功能，即它们与MR、糖皮质激素受体（GR）有交叉结合。其中的MR不仅局限存在于肾脏、腮腺、垂体、胎盘等上皮组织，而且在啮齿类动物的脑及垂体和人的心脏中也发现MRmRNA基因和蛋白质的表达。1980年Moguilewsky与Raynaud 1 首先用他们研究所合成的RU26988饱和占据型受体进行实验，有力地证明了大鼠脑及垂体内确实有MR存在。各脑区内MR含量顺序为：海马隔区垂体杏仁核大脑皮层下丘脑视前区=0。海马中的MR平均含量是155fmol/mg。一.大脑中MR的形成及作用机制（一）脑中MR的类型脑内存在MR、MR、MR这
6、三型MR。其中MR、MR是两种主要的表达产物，其mRNA的不同之处在于5端外显子1的非翻译区的不同，故MR、MR的蛋白序列是相同的。大鼠海马内MRmRNA高度表达于CA2区及齿状回，MR、MR的mRNA则均匀分布于海马的锥体细胞层。（二）脑中MR的形成过程MR的表达则较局限，并与GR在个体发育中产生的时间不一致。GR的产生是一个渐进的发育变化，直到生后15一30天才取得相当于成年的密度，而MRmRNA的表达在胚胎15.5天时才开始出现。胚胎19.5天，MRmRNA的表达急剧增加，广泛表达于海马、隔区、嗅脑、前丘脑、导水管周围灰质、桥脑和延盆神经上皮、杏仁核、梨状皮质。出生时其表达继续增加。生后
7、2天，MR才与GR的mRNA表达水平相当，生后12天时MR的表达高于GR，并达到成年水平。（三）MR的作用机制MR为DNA转录激活因子，在不与激素结合时，细胞质中MR大多与各种热休克蛋白（HSPs）结合，以非活化形式广泛分布于细胞浆及细胞核内。但当与激素结合时，受体结构的构象改变，HSPs 脱落，受体转移到细胞核，通过细胞内信号传导途径与特异性DNA结合，即与靶基因的结合，启动其转录，介导类固醇激素对机体水盐代谢的调节作用。 3糖皮质激素（GC）激活脑内MR, GR而影响到神经元的存活及其兴奋性。Sekle 4等提出了GR,MR介导2作用的平衡学说，认为MR主要维持GC的作用，而GR主要参与G
8、C的负反馈作用。GC通过MR,GR介导的两种反馈模式使下HPA轴的活动处于适当水平，使GC的作用维持在生理水平以满足机体发育和功能的需要。醛固酮对MR特异性结合，可能是通过以下两个机制实现的:(1)尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）依赖的11-HSD 2对皮质醇和皮质酮的转化，使其转化产物不能和MR结合 4;(2)MR在基因转录和转录后水平通过磷酸化酶、蛋白激酶、G 蛋白相关的细胞外膜受体信号途径等一系列复杂的机制，实现对醛固酮和糖皮质激素的直接识别，从而完成MR与醛固酮的特异性结合。二创伤性刺激导致MR的改变（一）创伤后应激障碍创伤后应激障碍(posttraumatic stress diso
9、rder ,PTSD) 是对严重应激源的一种异常精神反应。随着战争、社会暴力事件、重大交通事故和自然灾害等创伤意外的不断增多, PTSD 发病率、患病率也越来越高,并因其临床表现复杂、慢性病程、疗效差等特点严重影响患者生存质量而备受关注 。不同于一般的应激反应及其它精神疾病,PTSD患者存在明显的下HPA轴负反馈抑制作用增强和持续性低皮质醇反应及一定程度的海马、杏仁核、Brocas 区等结构影像形态学改变。PTSD生化指标：个体在创伤性事件后，处于应激状态。交感神经系统活性增强,HPA轴负反馈抑制增强，导致机体的内环境发生改变，免疫功能受到抑制，引起器质性疾病的发生。在应激状态时引起神经内分泌
10、的变化。有研究表明创伤事件后，受害者的皮质醇水平减低，可以预测6个月后创伤后应激障碍的发生率。在创伤事件后的低皮质醇水平有可能会加强巩固创伤事件的记忆，而且会伴有强烈的主观痛苦感，这种痛苦可改变人的心理活动，使恢复延缓而反应加强，可能通过影响机体整合创伤经历的能力，最终导致创伤后应激障碍的发生。PTSD 也可能是大脑功能和结构累积损害超过一定限度的结果,使创伤性记忆持久处于易化激活的状态。PTSD 生物学机制框架是:应激信息的传入导致了神经递质和激素的释放,继而作用于相应的受体引起快速反应。同时,通过某些与受体偶联的 G 蛋白中介,产生第二信使;第二信使导致一系列酶蛋白的磷酸化级联反应,参与诱
11、导即早基因的表达;其表达产物作为转录因子参与其他靶基因的转录和翻译,继而引起细胞结构/功能的持久改变,导致 PTSD 的发生。 20（二）应激对大脑的刺激过程有推测在急性应激和慢性应激状态下，中枢神经系统儿茶酚胺、兴奋性氨基酸等大量释放，使HPA轴系统的分泌增加。使血浆中的糖皮质激素水平明显提高。糖皮质激素大量释放会连续占用MR和GR的结合位点，造成海马神经元ATP能量水平降低及谷氨酸（glutamate Glu）堆积，可由此引发电压门控Ca 2+通道改变而促进Ca 2+内流，增加5-羟色胺（5HT）对5HT1A 受体、氨甲酰胆碱对毒蕈碱受体的反应性。 6特别是慢性长期应激，导致海马CA3区的
12、锥体细胞形态不规则，细胞间隙增大，排列疏松，细胞数目明显减少，细胞萎缩轴突末稍结构发生改变。（三）PTSD患者大脑形态学的改变功能性磁共振研究表明,与战争相关的PTSD患者在相应的情绪刺激下,其扣带前份嘴部皮质的血流减弱 21;PTSD患者的脑干、双侧岛叶,右侧豆状核和左侧海马等部位的脑血流与闪回(一种对创伤的再体验症状)强度呈正相关,而双侧前额背外侧皮质和颞叶中部皮质区等部位的脑血流则与其呈负相关 22;PTSD患者丘脑、扣带回前部和中央前回的活动明显减弱,表明这些脑结构参与了PTSD的神经元环路 23。（四）应激改变了海马并对MR造成了影响神经内分泌研究发现，在海马中皮质类固醇激素受体的密
13、度远远高于其它脑，因此在应激过程中海马是糖皮质激素攻击的主要靶区。海马结构免疫印迹检测 7显示电刺激停止后2d-1周，阈下刺激组大鼠海马GR 表达明显增高；电刺激停止后1d MR表达增高，而2-3d则显著降低。额叶皮层无明显改变（P0.05） 。表明海马惊厥阈下电刺激可引发实验大鼠较长时程的、以边缘区海马结构为主的GR 与MR 表达趋势相反的不同反应性 6。3研究表明糖皮质激素(GCs)同时可与GR和MR 两套受体结合。主要表现为GCs对HPA轴活动的负反馈效应 8。而GC的作用是在11-HSD的调节下通过受体GR、MR介导的。 5在急性应激时，HPA的激活对生物体的即时生存，是必要的适应性表
14、现。然而，在慢性应激时也可引起该环路活动的特异性改变从而产生病理性或不适应的变化。Herman等(1995)和Lopez等(1998)发现慢性应激所致的负反馈受损，伴有皮质激素受体基因表达减少和海马MR GR比值下降 9。Calv0和Volosin (2001)认为MR 和GR涉及GCs对束缚应激所致的焦虑反应的长期调节，两受体又以各自独立的方式对GCs进行调节 10Meyer等(2001)发现，与非应激组相比，心理社会性应激4周后的雄性树海马CA1、CA3、DG的GRmRNA均下调；海马前部MR mRNA明显下调，但海马后部CA1、CA3、DGMR mRNA表达增加，提示MRmRNA在海马不
15、同部位具有不同的调节作用 11。但是，由于上述研究采用的应激模型具有躯体性应激的成分或社会心理性应激本身的局限性，故先前的研究方法与结论很可能存在缺陷。由上所述可知，应激使脑内MR在数量上和敏感程度上发生了改变。长期的应激源刺激下最终导致海马发生器质性改变以及影响其它激素受体敏感性和功能。三MR的改变影响中枢神经系统（一）MR对HPA轴的作用毁损和电刺激研究提示，海马总体上是对HPA轴活动进行抑制。背部海马切除或切断穹窿，能提高生理节律低谷期的基础HPA轴活动水平，尤其可升高早晨的CRHmRNA和AVPmRNA表达。背侧海马内注入皮质酮，可抑制肾上腺切除术(ADX)所致的ACTH水平升高，而注
16、入地塞米松无效。三环抗抑郁药也可增加海马MRs表达，降低基础性和应激诱发的HPA轴活动。侧脑室给予内毒素可损害MRs功能，并导致基础性HPA轴活动长期上调。系统给予MRs拮抗剂螺内脂(spironolactone)可提高男性基础HPA轴活动水平。 18因此，海马MRs具有维持基础性HPA轴活动水平的作用。（二）MR作为媒介之一使GC发挥作用MR与GR结合使GC对中枢神经发育产生影响。GC通过MR介导可促进新生儿及成年人某些脑区的神经元的发育且为神经细胞的生长提供营养因子，若GC浓度过高则会产生神经毒性。用高剂量的皮质酮处理大鼠3周可观察到神经细胞减少、胶质细胞增殖降低、细胞突起数量减少，出现行为和内分泌功能的改变即大鼠的脑发育受到抑制的退化现象。阻断皮质酮分泌后，退化现象消失。并且随着老化，体内基础水平的GC升高，海马内GR mRNA,MR mRNA的表达水平均下降，海马细胞变性、死亡，导致海马
