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1、1毛细血管渗漏综合征防治的研究进展【关键词】 毛细血管渗漏综合征 体外循环 炎性反应毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome，CLS）是系统性炎性反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的一种严重并发症，是以体液和蛋白从机体血管内渗漏到组织间隙中为特征，临床上多表现为全身皮肤和粘膜的进行性水肿、胸腔和腹腔大量渗液、少尿、低血压、低氧血症和低蛋白血症等，可累及全身多个脏器。1 发病机制CLS 的发生是由多种因素共同作用的结果，而体外循环（extracorporeal circulation,ECC）是诱发这一
2、变化的始动因素。目前的研究显示，CLS 的发生可能与以下机制有关。1.1 内毒素 细菌内毒素的主要化学成份是脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)，其能刺激机体产生肿瘤坏死因子（TNF-） ，同时具有导致发热反应、促使血管活性物质释放、激活凝血纤溶及补体系统等作用，可引起血管内皮细胞的损伤，产生出2血倾向及诱发弥漫性血管内凝血。Rothenburger 等研究表明，术前体内抗内毒素核心抗体水平低者，ECC 期间血中内毒素水平和白介素-8（IL-8）水平明显升高， ECC 后需长时间机械通气支持1 。Lequier 等报道儿童术前体内内毒素水平升高者，ECC 术后可并发严重的血流
3、动力障碍，其并发死亡率可达 252 。1.2 血管内皮生长因子 血管内皮生长因子（VEGF ）在炎性反应中具有重要地位。D.Abrahamov.E 等研究发现 VEGF 是与 ECC 术后发生严重毛细血管渗漏综合征相关的独立因素，VEGF 参与提高了血管渗透性，诱导炎性反应，引起体液外渗，进一步加重可导致毛细血管渗漏综合征3 。1.3 补体 C4A Zhang 等研究发现 ECC 引起的毛细血管渗漏征在C4A 缺乏的患儿中更为明显，这同 C4A 的缺乏使机体清除肝素鱼精蛋白复合物的能力下降，造成后者能长时间停留于体内，加重了补体系统的激活并促发炎性反应4 。1.4 细胞因子失衡 机体在 ECC
4、 时由于受到多种外源性刺激导致大量炎症因子的生成，如：白介素-6（IL-6） ，IL-8 ，TNF- 等 。它们在 ECC 诱导的炎性反应中的作用已被广泛研究。有研究显示ECC 时，血清抗炎介质的释放要迟于致炎介质的释放，而抗炎介质释放的延迟可能是导致炎性反应与抗炎性反应失衡的主要原因，而3这与 ECC 时炎性反应的发生有一定关系5 。1.5 核因子-B（NF-B） NF-B是一个存在于各种组织细胞中的因子，其广泛参与机体的应激反应和炎性反应。在正常情况下其与抑制因子(IKB)结合，以非活性状态存在于胞浆中。ECC 能使其与 IKB 解体，从而激活 NF-B，在转录水平上调控炎症因子的表达，改
5、变炎性反应、炎性细胞及基因对体外的炎性刺激的应答，是炎性介质合成及级联反应信号传导通路的中心环节。2 治疗2.1 药物2.1.1 磷酸二酯酶 4 抑制剂（PDE4） 磷酸二酯酶 4 抑制剂能通过降低 TNF-、弹性蛋白酶的血浆浓度以及中性粒细胞内 CD11b的过度表达来有效地减轻 ECC 引起的炎性反应。细胞因子 TNF-和白介素-1（IL-1 ）对炎性反应的初始阶段具有重要作用，它们能诱导中性粒细胞和血管内皮细胞的活化，参与炎性反应。PDE4能通过增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的水平，而有效地抑制TNF-的表达6 。弹性蛋白酶是由中性粒细胞产生的重要蛋白酶，是导致诸如 ECC 引起的急性肺
6、损伤的必要的炎性介质。PDE4 能明显的抑制 ECC 停止后血浆弹性蛋白酶浓度的升高。CD11b 能使中4性粒细胞紧密结合至血管内皮细胞，是导致中性粒细胞外渗的重要炎性介质。而 PDE4 能抑制 CD11b 的过度表达，同时能下调血管内皮细胞 P-选择素和 E选择素的表达7 ，通过双重作用抑制体外循环引起的炎性反应。Masaki Hamamoto 等通过对小鼠模型的研究发现 PDE4 对抑制 ECC 后的 CD11b、TNF-、弹性蛋白酶的上升均具有明显作用8 。2.1.2 激素 糖皮质激素能减轻 ECC 时的炎性反应，它能缓解早期炎症过程如降低毛细血管通透性，白细胞迁移及随后的毛细血管增生和
7、胶原蛋白沉积，抑制 ECC 时炎性因子释放，提高抗炎细胞因子白介素10（IL-10）的浓度，还能抑制 LPS 诱导的单核细胞分泌 TNF-，降低 NF-B与 DNA 结合能力，抑制细胞因子诱导的一氧化氮合酶（iNOS）的表达，通过保护 IKB 抑制 NF-B的活性9 。小剂量的糖皮质激素能降低 IL-6 的浓度，缩短患者的 ICU 滞留时间，缩短机械通气，减少失血量，在术后早期，减少心肌收缩药物，血管活性药物的使用剂量以及晶体液的输入量10 。2.1.3 蛋白酶抑制剂 抑肽酶作为一种非特异性的丝氨酸蛋白酶抑制剂，通过抑制多种丝氨酸蛋白酶，如激肽释放酶，纤溶酶，弹性蛋白酶，凝血酶等，而减轻 EC
8、C 时凝血机制的损伤，减少术后的出5血量。最近研究还显示，除上述作用外，抑肽酶还具有心肌保护作用。Pelin Karaca 等研究证实 ECC 过程中使用抑肽酶的试验组较对照组不仅术后的出血量减少，而且术后 CKMB，cTnT，LDH 等指标均明显降低，说明抑肽酶同时具有对缺血再灌注损伤的心肌细胞的保护作用，可能和其降低心肌细胞的氧耗，增加氧供，减少炎性反应有关11 ，但鉴于其严重的过敏反应和肝肾毒性，临床应用存在争议。2.1.4 抗氧化剂 由于 NF-B是一种氧敏感的转录因子，被氧自由基通过刺激第二信号系统而迅速激活。术前应用抗氧化剂吡咯烷二硫氨基甲酸酯（PDTC）可以提高细胞内谷胱苷肽的含
9、量，调节细胞的氧化还原状态及活性氧介质(reactive oxygen species，ROS) ，阻止 IKB 磷酸化，从而抑制 NF-B表达和激活，最终导致 ECC 后TNF- 、IL-6、IL-8 的减少。余杨等研究发现体外循环后，实验组在各时间点的 NF-KB 基因表达水平及血清炎性细胞因子浓度的增高都明显低于对照组12 。2.1.5 前列腺素 E1（PGE1） PGE1 抑制炎性反应的机制可能为通过抑制内皮细胞表达粘附分子，减少中性粒细胞与血管内皮细胞的黏附，抑制白细胞和血小板的聚集13 ，同时 PGE1 还可减轻CPB 引起的中性粒细胞及血小板在肺内聚集、抑制血管内皮细胞的激活，减
10、轻血管内皮细胞损伤，减少全身炎性反应，并减轻由此引6起的肺损伤14 。2.1.6 嗜铬蛋白 A 嗜铬蛋白 A（CgA ） ，是由神经内分泌细胞或神经元细胞储存并分泌的一种蛋白，CgA 升高往往出现于神经内分泌瘤或心衰患者。Elisabetta Ferrero 等通过诱导患有皮下肿瘤的小鼠逐渐分泌 CgA，发现其能阻止由 TNF-引起的肝静脉系统的血管渗漏。根据结构动力学研究显示，CgA 的作用位点位于其蛋白片段的第 757 位残基上，其作用机制是间接抑制了 TNF-诱导的 VE-钙粘附蛋白（VE-cadherin）的下调和阻止成熟内皮细胞的变性。 而在体外的血管渗透性实验发现，CgA 还能够通
11、过其蛋白片段的 N 末端，部分抑制诸如凝血酶和血管内皮生长因子的作用15 。2.1.7 高渗高张溶液（Hypertonic-Hyperoncotic Solutions，HHS） HHS 常被用于休克患者的体循环及微循环的改善。同样其也能够改善患儿心脏术后的心功能。Michael Schroth等通过随机对照双盲试验，试验组采用 7.2的氯化钠溶液和 6羟乙基淀粉的混合溶液为输入液，对照组采用 0.9的氯化钠溶液为输入液，对患有房室缺的患儿行开心修补术后的动脉压，静脉压，心指数，肺血管外液体指数，心脏收缩容积，体循环阻力等多个指标进行术前及术后各时间段的对照，发现 HHS 能够增加患儿术后的心
12、肌收缩力，减少体内儿茶酚胺的含量，同时 HHS 能够降低体循环血管阻力，减轻血管的渗透性，改善微循环，减少肺血管外液体含量，7预防诱发毛细血管渗漏16 。Feng 等也证实给予败血症患者早期输入羟乙基淀粉 130/0.4（hydroxyethyl starch，HES ）通过降低过氧化物酶（MPO） ，TNF-，IL-6 ，和 NF-kB 的水平, 同时增加IL-10 的水平，减轻肺血管的渗漏17 。2.1.8 一氧化氮合酶抑制剂 一氧化氮（NO）是内皮源性的血管舒张因子，由血管内皮细胞通过一氧化氮合酶（NOS）生成，是调节血管舒缩的重要因子。Choi WI 等利用小鼠模型证实通气诱导肺损伤的
13、微血管渗漏的小鼠体内血管内皮生长因子明显升高，内皮细胞的 NOS 表达增多，内皮细胞合成 NO 增多。而应用一氧化氮合酶抑制剂，能够有效减少 NOS 的表达，调节由于 NOS 所引起的微血管的渗漏18 。2.1.9 干扰素（IFN-) 已有研究发现腺苷是调控内皮细胞渗透性的重要的内源性调节因子19 。而 5-核苷酸酶 (5-NT,CD73) 能将 ATP 脱磷酸最终形成腺苷。Jan Kiss 等体外实验发现 IFN 能够靶向作用于 CD73，诱导 CD73 的表达和增强 CD73的活性，使其合成腺苷增多，增强了血管的屏障功能，调节了内皮细胞的渗透性，同时 IFN 还能抑制炎性反应，最终减少了血
14、管渗漏的发生20 。2.2 ECC 技术82.2.1 循环系统小型化 ECC 时为防止血液过度稀释，需要使用大量异体血源，这会促使机体产生炎性反应，而对临床恢复不利。Hickey E 等回顾分析患儿研究得出通过运用小型化的 ECC 系统，能够减少异体血液的使用量，从而减少炎性反应的发生21 。Kagami Miyaji 等也通过实验证实在体重5 kg 的小婴儿 ECC 过程中，通过使用小型化的 ECC 系统使预充量从 500 ml 减少至 140 ml，其术后的 C 反应蛋白（CRP ） ，体重增量百分数（body weight gain， %BWG） ，机械通气时间等指标显示术后炎性反应减轻
15、，组织性水肿减少，机械通气时间缩短22 。2.2.2 肝素涂层管道 ECC 过程中，血液与人工材料接触，促发炎性反应。而肝素涂层技术对于减轻机体的炎性反应有明显作用。肝素涂层管道能够减少补体和白细胞的激活，减少炎性因子的释放，降低白细胞 CD11b 的表达和血小板的激活。它能通过减少 ECC 期间血小板的激活，保留更多有功能活性的血小板，以及管道生物相容性的改善，减少纤维蛋白溶解等多条途径来改善术后的凝血功能，减少术后出血。同时肝素涂层管道的应用对于术后肺功能的保护，减少神经系统功能障碍，以及缩短术后患者的 ICU 滞留时间均有明显改善23 。2.2.3 血液超滤系统 血液超滤作为一种减轻 E
16、CC 促发的炎性反9应的措施已广泛应用于临床。目前使用的超滤装置，其滤膜孔径能使分子量小于 6.5 万的物质滤出，而绝大多数的炎症因子分子量介于 0.65 万至 3.5 万之间，分子量较大的 TNF-也只有 1.7 万至 5万之间，因此从理论上来说，绝大多数的炎性介质都能通过超滤而被滤出24 。目前临床上应用的超滤方式主要有常规超滤，改良超滤，零平衡超滤24 。Lin 等将 30 例患儿分为使用甲基强的松龙（MP）组和零平衡超滤（ZBUF）组各 15 例，进行 ECC 下的心脏手术，术后发现 ZBUF 组的血 TNF-，IL-6，IL-8 浓度明显低于MP 组，术后 ZBUF 组患儿的机械通气时间较 MP 组缩短25 。3 结 语ECC 引起的毛细血管渗漏综合征是心脏手术术后严重的并发症之一，也是影响心脏手术预
