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1、1槲皮素三种化学结构修饰方法的研究作者：宋丽，臧志和，廖洪利，谢静【摘要 】 目的 对槲皮素的化学结构进行修饰。方法 采用酯化、卤化、氧化反应对槲皮素进行化学结构修饰。结果 制备了槲皮素的甲基异氰酸酯、氯代化合物和氧化物。结论 将槲皮素进行化学结构修饰后可增加其水溶性，增加人体吸收，增强疗效。 【关键词】 槲皮素化学结构修饰甲基异氰酸酯氯代化合物氧化物Abstract：Objective To modify the chemcial constitution of Quercetin.Methods The chemical constitution of Quercetin was modi
2、fied by estrification,halogenotion and oxidation.Results Methyl isocyanate,chloride and oxide of Quercetin were prepared.Conclusions After chemcial structural modification,the water-solubility,absorption and therapeutic effect of Quercetin were all increased.Key words:Quercetin；chemcial structural 2
3、modification；methyl isocyanate；chloride；oxide槲皮素（quercetin）是一种抗癌药物，为黄色针晶，分子式C15H10O7，结构式见图 1。熔点为 314316，易溶于DMF、DMSO、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、碱水等溶剂，不溶于石油醚、乙醚、水以及酸水等。UV max（DMF ）nm ：422 。由于槲皮素的水溶性极差，影响其吸收和药效的发挥，故本实验通过对槲皮素进行化学结构修饰（主要包括槲皮素的酯化，卤代，氧化等）来增加其水溶性，增加人体的吸收，最终达到增强疗效的目的1-2 。1 实验部分1.1 试剂槲皮素、冰乙酸、氯化亚砜、盐酸羟胺、无水氯化锌、
4、二甲基甲酰胺（DMF） 、重铬酸钾（分析纯，成都化学试剂厂） 。1.2 槲皮素甲基异氰酸酯的制备1.2.1 原理3-4 先通过乙酸与氯化亚砜反应，生成乙酰氯，乙酰氯的化这性质较乙酸活泼，可被盐酸羟胺胺化后，再脱水，生3成甲基异氰酸 CH3NC O 。由于槲皮素结构中含在酚羟基，可与甲基异氰酸发生酯化反应，生成槲皮素的甲基异氰酸酯。1.2.2 方法 量取冰乙酸 200 ml，加入到 1 000 ml 圆底烧瓶内，边搅拌边加入蒸馏过的氯化亚砜 200 ml，于常温搅拌下反应 2 h。蒸馏反应液，收集 5055馏分。称盐酸羟胺 0.7 g，研细，加入到收集的馏分中，水浴加热蒸馏，收集 4050 的馏
5、分。称槲皮素0.9 g，加入到 4050的馏分中，常温搅拌下反应 2.5 h。取反应液，于旋转蒸发器上加热挥干溶剂，析出的固体真空干燥，收率85%。H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：12.71(s,1H),10.63(brs,1H),9.84(brs,1H),9.68(brs,1H),7.55(d,J=2.1 Hz,1H),7.44(dd,J=8.3，2.1 Hz,1H),6.9(d,J=8.3Hz,1H),6.4(s,1H),6.2(s,1H),4.56(s,3H)。1.3 槲皮素氯代化合物的制备1.3.1 原理5-6 槲皮素结构中含有酚羟基，可发生氯代反应SOCl2 中的氯原子可
6、取代苯环上羟基，生成槲皮素的氯化物，反应活性较高，其它产物 SO2 和 HCl 均为气体，易于除去。1.3.2 方法 称槲皮素 0.5g，加入到 50 ml 圆底烧瓶内，加 DMF 2 ml 溶解，再加入无水氯化锌 0.1g，常温搅拌下滴加氯化亚砜 5 4ml，避光，水浴加热回流反应 4 h，生成的气体导入 NaOH 溶液中。挥干溶剂，所得固体真空干燥，收率 87.5%。H-NMR(DMSO-d，400 MHz)：12.83(s,1H),10.75(s,1H),9.90(brs,1H),9.72(brs,1H),7.75(d,J=2.3 Hz,1H),7.56(dd,J=8.3，2.3 Hz,
7、1H),7.05(d,J=8.3 Hz,1H),6.5(s,1H),6.4(s,1H)。1.4 槲皮素的氧化物的制备1.4.1 原理7 槲皮素的结构中含有酚羟基，易被氧化。与强氧化剂 K2Cr2O7H2SO4 反应，可生成槲皮素的氧化物。1.4.2 方法 称槲皮素 0.1g，重铬酸钾 0.4g，加入到 25 ml 锥形瓶内，再加入 5硫酸 5 ml，摇匀，室温放置反应一段时间。挥干溶剂，所得固体真空干燥，收率 86%。H-NMR(DMSO-d,400 MHz)：7.92(d,J=2.0 Hz,1H),7.78(dd,J=8.2，2.0 Hz,1H),7.21(d,J=8.2 Hz,1H),6.
8、8(s,1H),6.6(s,1H)。2 讨论2.1 槲皮素属于黄酮类化合物，有 5 个酚羟基，性质极不稳定，易被氧化，它的酯和氯代化合物见光以及遇水和醇都易析出槲皮素，故在反应过程中应尽量避免水和醇，另外还应避光。52.2 槲皮素甲基异氰酸酯制备的条件选择2.2.1 反应原料的选择 分别考察了尿素、乙酸乙酯和冰乙酸三种原料。由于冰乙酸与氯化亚砜反应生成乙酰氯，其反应活性较高，与盐酸羟胺反应较易制得甲基异氰酸，故以冰乙酸为原料。2.2.2 冰乙酸与氯化亚砜比例的选择 分别考察了冰乙酸与氯化亚砜 12、11、1.51 和 2.51 四种比例，结果冰乙酸与氯化亚砜为 11 时可反应完全，故选择冰乙酸
9、与氯化亚砜为 11 反应，且氯化亚砜应在搅拌下加入。此外，反应生成的乙酰氯应先蒸馏出来后再继续反应，这样可以达到纯化的目的，减少副产物的生成。2.2.3 盐酸羟胺的加入 反应物盐酸羟胺应以固体形式直接加入反应液，这样可以避免引入水分；另外，为了利于盐酸羟胺的溶解，可先将其研细后再加入，并加热，以均相反应，有利于各反应物的充分接触，使反应进行完全。2.2.4 反应时间的选择 甲基异氰酯制备的反应时间分别考察了1.5 h、2 h、2.5 h 和 3 h，结果 2 h 可反应完全，故选择反应时间为 2 h；而槲皮素的酯化反应时间分别考察了 1.5 h、2.5 h、3.5 h、 4.5 h，结果 2.
10、5 h 可反应完全，故选择反应时间为 2.5 h。62.2.5 反应产物的处理 甲基异氰酸又称异氰酸甲酯，为无色液体，沸点 4345，性质很不稳定，遇水变成不对称的二甲基脲。而盐酸羟胺与乙酰氯的反应过程中除生成甲基异氰酸外，还要同时生成水，会使甲基异氰酸水解，故在反应过程中应同时蒸馏出生成的甲基异氰酸，避免它与水过多接触而水解。2.3 槲皮素氯代体合物制备的条件选择2.3.1 反应溶剂的选择 分别考察了二甲基甲酰胺(DMF)、无水乙醇和二甲亚砜(DMSO) 三种溶剂，由于 DMSO 要与氯化亚砜反应，生成硫化氢气体，故氯代反应的溶剂不能使用 DMSO，而选择DMF。2.3.2 催化剂的选择 分
11、别考察了不加催化剂，以及以FeCl，Fe 或 ZnCl为催化剂的情况，由于槲皮素的酚羟基受羰基的影响，反应活性很低，故在氯代反应时，应加入路易士酸为催化剂，并加热。但催化剂不能用三氯化铁，因为三氯化铁有氧化性，会将酚羟基氧化成醌，故选择以 ZnCl为催化剂。2.3.3 反应条件及时间的选择 分别考察了常温静置、常温搅拌和加热搅拌回流三种反应条件，结果在避光条件下加热搅拌回流 4 h反应最完全，故以此为反应条件。72.4 槲皮素氧化物制备中氧化剂的选择 分别考察了弱氧化剂FeCl3 和强氧化剂 K2Cr2O7，由于槲皮素的反应活性很差，故氧化反应应使用氧化能力较强的氧化剂 K2Cr2O7，而不能
12、使用 FeCl3 这种弱氧化剂，故以 K2Cr2O7 为氧化剂。【参考文献】1崔山风.槲皮素的研究进展 J.西北药学杂志，2006，21 (6)：279 281.2吕蔡，张杰. 槲皮素的药理作用 J.国外医药：植物药分册，2005，20 (3)：108112.3佘戟，莫丽儿，康铁邦，等. 槲皮素水溶性衍生物的制备及生物活性 J.中国药物化学杂志，1998，8 (4)：287289.4俞凌冲. 有机化学中的人名反应 M.北京：科学出版社,1984:155-158.5孙铁民，孙长山，戴光渊，等.4-脂肪胺基烷基取代槲皮素衍生物的合成 J.中国药物化学杂志，2003，13 (6)：345 348.86李述文. 实用有机化学手册 M.上海：上海科技出版社出版,1981:294-296.7潘国光，赵正大，刘传悦，等. 化学反应式手册M .沈阳：辽宁人民出版社出版.
